Metformin - bu 2 ta diabetni davolash va standart tayyorgarlik ko'rish uchun asosiy og'iz dorixonasimetformin in'ektsiya. Uning an'anaviy dozalari shakllari, barglari - - - - - - - - - - - va u hech qachon klinik dasturlarda in'ektsiya shaklida qo'llanilmagan. Bu periferik to'qimalar (mushaklar va yog ') tomonidan insulinning samaradorligini oshirish, glyukoza uyquni (AmPk) faollashtirish, jigar glyuconogenezni inhibe qilish va energiya metabolizmini yaxshilash. A'ektsiya shakli odatda tez harakatni talab qiladigan yoki uni og'iz orqali olishi mumkin bo'lmagan bemorlar uchun ishlatiladi.
Kimyoviy birikma haqida qo'shimcha ma'lumot:
|
|
|
Metformin Coa
Ko'p o'lchovli hujum: rentforin in'ektsiya mexanizmini radiyalizatsiya mexanizmi
Radiatsion terapiya - malign o'smalarni davolashning asosiy usullaridan biridir, ammo o'sma hujayralarining tabiiylikka chidamliligi va gipoksik mikroenvironlashtirish samaradorlikni sezilarli darajada cheklaydi. JSST statistik ma'lumotlariga ko'ra, qattiq o'simta bemorlarining qariyb 60 foizi radioterapiya, ammo mahalliy boshqaruv kursi 50% dan kam. Obonidazol kabi an'anaviy radiosi tashuvchilar, masalan, neyrotoksocity, yangi Nano Senseiters, yangi Nano Senseiters, ammo murakkab tayyorgarlik va yuqori narxlar kabi hisob-kitoblarni tezlashtirishi mumkin. Shu nuqtai nazardanMetformin in'ektsiya, 2 ta diabetni terapevtik dori sifatida, uning noyob multipirizatsiyasining noyob multimensializatsiya sohasidagi ta'sirli potentsialini namoyish etadi. Yana 2025 yilda eng so'nggi tadqiqot memitardsial majmuasini sinergikal ravishda inobatga olgan holda, hujayra tsiklini tartibga soluvchi, kamar aylanishi, oksidlovchi stressni keltirib chiqaradigan va boshqa ettita o'lchamlarni tartibga solish bilan bog'liqligini sezilarli darajada oshiradi. Uning sezgirlashtirish effektivi - Kichik uyali aloqa saratoni (NSCLC), Koleektsion saraton va jigar saratoni (masalan, Cisplatin) va maqsadli davolashda sinergik ta'sir ko'rsatdi va u kimyoviy terapika va maqsadli davolashi (masalan, EGFREPIBIONA).
Mitochordriya majmuasini inhibe qilish I: Energiya metabolizmini ta'mirlash va radiosensuitlashtirishning asosi
Kompleksning to'g'ridan-to'g'ri effektlari men inhibe peribati: ATP sintezi buzilishi va AMPK aktivatsiyasi
Metformin, men elektron o'tkazma zanjirining boshlang'ich bosqichini (va hk) blokirovka qilish uchun Mitochordrial kompleks. Ushbu inhibitansiya Proton gradientining qulashiga olib keladi, ATP sintragi faolligining pasayishi va ichidagi ATP / amp nisbati bo'yicha keskin tomchi. 2023 yil shimoli-g'arbiy universitet tomonidan o'tkazilgan tadqiqot, metforminni davolash AMPK (Adenosine Monoforfat faol protein kinazi) tez faollashishga olib keladi.
AMPK, uyali energiy sensor sifatida, ulanishdan so'ng metabolik qayta dasturlashni amalga oshiradi:
Kengaytirilgan yog 'kislotasi oksidlanish: fosformatats Accc Acc Acc Acc (Asetil Co Camboxsiz), yog' kislotasi sintezini inhibe qiladi va - - oksidlanishni targ'ib qiladi.
Glyukoza uyg'onish: glyukoza mushaklari va glyut4 translyatsiya orqali yopishtirilgan to'qimalarning ko'payishi.
Protein sintezi inhishi: MorcC1 ning fosforillanishi (sutemizuvchi razamikq birikmalari 1), quyma s6k1 va 4ebp1 signalini blokirovka qilish va o'sma hujayralarini ko'paytirishni taqiqlaydi.
Metabolik dasturlash va radiosensivlik o'rtasidagi uyushma
Tum hujayralari ATP ishlab chiqarish uchun aerobik glikoliz (Warburg effektiga) suyanadi, ammo metformatning qo'zg'atilishi ularning energiya ta'minoti sezilarli darajada zaiflashadi:
Glikoliz inhibitsiyasi: AMPK aktivatsiyasi fruktoza-2,6-difosfat (FUTFRoftrugt-2 kinotoza / 2,6 differozsiya 3) ni kamaytiradi.
Oksidlovchi fosfortaatsiya blokerasi: i infinglash mitandestrial nafas olish zanjirini bevosita buzib tashlaydi, hujayralarni samarasiz glikolitik yo'lga o'tishga majbur qiladi, ammo ATP ishlab chiqarish asl darajadagi 10% dan kam.
Kamaytirilgan laktatsiya to'planishi: glikoliz inhibection Laktat ishlab chiqarishni kamaytiradi, o'sma mikroenVironlonmentsiyasini kislotatsiyalashni yaxshilaydi va DNK radiatsiyasining buzilish ta'sirini oshiradi.
Klinik dalillar: COV480 Koliyatlar va radioterapiya kombinatsiyasi, vitorin va radioterapiya kombinatsiyasi, glikolitik ferment (Hexokinase 2) va koloniya hosil qilish qobiliyatining 70 foizi pasayishi kuzatildi.
DNKning zararlanishini tuzatish: Ta'mirlash yo'llarini to'sib qo'yish uchun to'g'ridan-to'g'ri zarardan
Radiatsiyaning turlari va ta'mirlash mexanizmlari - Individed DNK zarar
Ionlashtiruvchi nurlanish to'g'ridan-to'g'ri ionizatsiya va bilvosita gidroliz orqali erkin radikallarni keltirib chiqaradi. O'simlik hujayralari zarar etkazilishiga qarshi ikkita asosiy ta'mirlash tizimiga ishonadi:
Gomoologik kombinatsiyalarni ta'mirlash (XR): yadroli va opa-singillar xromatiylari sifatida DSB-ni aniq ta'mirlash uchun yadro va opa-singillar sifatida ishlatadi.
Gomoologlar bo'lmagan Terminal Juning (NHEJ): KU70 / KU80 va DNK PKC kabi oqsillarni tezda ulash xatolarni osongina kiritishi mumkin.
DNK zararlangan zararni ta'mirlashda metforminning ikki baravar bloklanishi
HR ta'mirlash oqsillarining ifodasini to'g'ridan-to'g'ri AMPK / MTROR Tome orqali HR proteinlarining so'zlarini ifodalashni amalga oshiradi
Rad51 inhibecion: metformin Rad51 oqsil darajasini 60% ga kamaytiradi, natijada Kadrlarni ta'mirlash samaradorligining 50 foizini pasaytirdi.
BRCA1 / 2 UBULOITIKALIKNI O'ZGARTIRISh: Vetritrin E3 Ligazy MRM2-ni faollashtiradi, bCA1 / 2 proteobligini pasaytiradi va Kadrlar ta'mirlash qobiliyatini zaiflashtirishga yordam beradi.
NHEJni ta'mirlash signalini bilvosita buzish
Metformin in'ektsiyaOksidativ stress orqali NHEJni ta'mirlashga xalaqit beradi:
DNK PKCS-dagi 2609-dagi 2609 serin tarmog'iga (reaktiv kislorod turlari) fosforiliclitatsiya qilish: Rossiyaning qaramog'idagi "Kineasic Subunite" serinesiv-tarbiyasiga olib keladi.
KU70 / KU80 dispansiatsiya: Rossiyaning yuqori konsentratsiyasi Ku70 ku70 ku155 ku155 ky755-ni og'irlik bilan DNK ga burilish qobiliyatini buzadi.
Hayvonlarning tajribalari: yalang'och sichqonchani transplantatsiya qilish modeli, r - ATM, P {-} atm, p {-} atm, p {-} ATM, P -} atm, p {-} atm, p {-} atmining 70 foizi miqdorida uzaytirilgan.
Hujayralarni tartibga solish: radiatsiyaviy sezgir davrlarni aniq nishonlash
Hujayra aylanishi va radiosensivlik o'rtasidagi munosabatlar
Tumna hujayralarining nurlanishiga nisbatan sezgirligi tsikli ma'noda:
G2 / m fazasi: xromosomalar juda ko'p tarqalgan, DSB ta'mirlash samaradorligi past va radiatsiya sezgirligi eng yuqori.
S bosqich: DNKdagi repuratsiya, bitta ipni tanaffuslar DSBsga osongina o'zgartiriladi va undan keyin sezgirlik bilan o'zgartiriladi.
G1 fazasi: qat'iy DNKning shikastlanish punkti, kuchli ta'mirlash qobiliyati va eng past sezgirlik.
Metformin tarkibidagi hujayra tsiklini hibsga olish mexanizmi
Metrformin G2 / m fazasi ikki yo'ldan ushlab turing:
Wee1 kinaz faolligi: AMPK / Mor / P70S6K yo'l-yo'g'onligi (CDK 1) pog'onasini qo'llab-quvvatlashga olib keladi (CDK1 KINAZ 1) va xujayralarning mitozoziga to'sqinlik qiladi.
Chk1 / Chk2 Faollashtirish: Ross Carm {{{{{{{{{{{{{{{{{{{- Chk1 / Chk2 ni sitoplazmasida ushlab turish va CDK1 faolligini faollashtirishni faollashtiradi.
Klinik ma'lumotlar: Jigar saratoni bilan og'rigan bemorlarda G2 / M fazali hujayralarining ulushi 15% dan 50% gacha, o'smirlar o'sishi inonvidlash darajasi 40 foizga oshdi.
S faza sinxronlash ta'siri
Metformin nukleotid sintezini inhibe qilish orqali s fazali sinxronlashtirish:
RRM2 (Ribonukleotidni qayta baholash m2) ni olish: AMPK RRM2 29-serinosida, uning kuchayishining kuchayishiga va DNTP (deokiribonuklusaluosid triphosfatining pasayishiga olib keladi.
CDK2 / Carlin E komplonientsiyasi: DNTP etishmovchiligi P53-p21 yo'lini faollashtiradi, CDK2 faoliyatini inhibe qiladi va G1 / S bosqichi hududida hujayralarni hibsga olishga olib keladi.
Vitro tajribamda MCF-7 hujayralarida MCF-7 hujayralarida, 30% dan 60% gacha, apoptoz tezligi uch baravar ko'paydi va apoptoz darajasi radioterapiyadan uch baravar ko'paydi.
Oksidlantiruvchi stressni tartibga solish: Rossiyaning ikki tomonlama roli
MetForinning yotgan Rossiyaning avlodini yaratish mexanizmi
Metformin in'ektsiyaMitochordriya majmuasi orqali mitoxondriya majmuasi orqali yalang'och roslarni ko'paytiradi:
Murakkablikni inhibe qilish i: Elektron uzatishni blokirovka qilish ElectoSide Anions (O ₂⁻⁻) ga qarshi reaktsiyaga olib keladi.
Kengaytirilgan yog 'kislotasi oksidlash:- oksidi tomonidan ishlab chiqarilgan apseil Co-dagi TCA tsikliga, Nahh ishlab chiqarishni va keyingi murakkab majmuani targ'ib qiladi.
Glutatiye (Gsh) Deputat: Metformin GSCL (Glutsame Sistein Ligazase) va gs (glutatsione sintoz) ga 50% kamayadi va hujayrali antioksidant quvvatini susaytiradi.
Radiomanizatsiyadagi Rossiyaning ikki tomonlama roli
To'g'ridan-to'g'ri DNK shakr fosfat va bazalariga to'g'ridan-to'g'ri hujum qiladigan gidroksilli radikallar va bazalarga to'g'ridan-to'g'ri hujum qilish uchun to'g'ridan-to'g'ri DNKning zarbasi. Radiatsiyaning har bir gy Taxminan 10 lashi va metforminni pritoring 2 marta hosil qiladi.
Signal yo'lni tartibga solish
Rossiyatni sezgir molekulalar orqali radiostiktivligini tartibga soladi:
Ask / JNK / C {- Yunthay Scie1 Araital Sys250 (1 {{{{{{{{{{}}} Terminal kinotozini tarqatib yuboradi.
Nf - ḍḍh κ B Iyce (Yadro figurining kappa b injibori alfa), uning tanazzulini targ'ib qilish va -} κ B yadrosiga yadro. Biroq, metformin AMPK (I κ B kinas} κ B yadro transeroknow tomonidan blokirovka qilingan va APOPTOTIN oqsillarni BLCL-2 va XiaP kabi qisqartirishni kamaytiradi.
Hayvonlar tajribasi: osteosarkoma U2OS hujayra transplantatsiya modeli, o'simtada uch baravar ko'payib, uchor apoptozning ko'payishi 50% ga oshirildi.
Issiq teglar: metformin in'ektsiya, etkazib beruvchilar, ishlab chiqaruvchilar, zavod, ulgurji, sotib olish, narx, ommaviy, sotuv uchun