BAM 15 peptidnoyob kimyoviy tuzilishga ega bo'lgan kichik molekula mitoxondrial protonni ajratuvchi vositadir. Uning kimyoviy nomi N5, N6 bis (2-ftorofenil) - [1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] pirazin-5,6-diamin, molekulyar formulasi C16H10F2N6O va molekulyar og‘irligi 340,29 daltongacha aniq. Molekula florofenil va oksadiazol pirazin skeletining o'ziga xos joylashuvi orqali proton tashuvchisi faolligi bilan uch o'lchovli konformatsiya hosil qiladi. Uning kanonik SMILES tuzilmaviy formulasi FC (C{20}}CC=C1)=C1NC2=NC3=NON=C3N=C2NC4=C (C=CC{{33} spazm va taqsimot tizimini ochib beradi. vodorod bog'lovchi donor/akseptor, bu unga mitoxondriyal ichki membrananing proton gradienti bilan bog'lanish va oksidlovchi fosforlanish jarayonini ajratish orqali energiya almashinuvini tartibga solish imkonini beradi.
Jismoniy va kimyoviy xususiyatlar nuqtai nazaridan, BAM15 sezilarli darajada erituvchiga bog'liq eruvchanlikni namoyish etadi. Eksperimental ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, molekulaning dimetil sulfoksiddagi (DMSO) eruvchanligi 75 mg / ml (220,40 mM) ga yetishi mumkin, suvda eruvchanligi esa 0,1 mg / ml dan past bo'lib, bu butunlay erimaydigan holatni ko'rsatadi. Bu xususiyat DMSO ni asosiy erituvchi sifatida ishlatish va eritish samaradorligini oshirish uchun ultratovushli ishlov berish (37 darajali suv hammomi sharoitida ultratovushli tebranish) bilan birlashtirilishi uchun uning formulasini ishlab chiqishni talab qiladi. Uning saqlash shartlari -20 daraja va qorong'i saqlash bilan qat'iy cheklangan. Kukun shaklida u 3 yil barqaror saqlanishi mumkin, eritma shaklida esa -80 darajada 6 oy davomida faolligini saqlab turishi mumkin.
Bizning mahsulotimiz
Seftiofur+. COA
 |
||
Tahlil sertifikati |
||
|
Murakkab nom |
BAM-15 | |
|
CAS raqami. |
210302-17-3 | |
|
Baho |
Farmatsevtika darajasi | |
|
Miqdori |
Moslashtirilgan | |
|
Paket standarti |
Moslashtirilgan | |
| Ishlab chiqaruvchi | Shaanxi BLOOM TECH Co., Ltd | |
|
Lot raqami |
20250109001 |
|
|
MFG |
12 yanvarth 2025 |
|
|
EXP |
8 yanvarth 2029 |
|
|
Tuzilishi |
|
|
| TEST STANDARTI | GB/T24768-2009 Sanoat. Stnnard | |
|
Element |
Korxona standarti |
Tahlil natijasi |
|
Tashqi ko'rinish |
Oq yoki deyarli oq kukun |
Mos keldi |
|
Suv tarkibi |
4,5% dan kam yoki teng |
0.30% |
| Quritishda yo'qotish |
1,0% dan kam yoki unga teng |
0.15% |
|
Og'ir metallar |
Pb 0,5 ppm dan kam yoki unga teng |
N.D. |
|
0,5 ppm dan kam yoki unga teng |
N.D. | |
|
Hg 0,5ppm dan kam yoki unga teng |
N.D. | |
|
CD 0,5 ppm dan kam yoki unga teng |
N.D. | |
|
Tozalik (HPLC) |
99,0% dan katta yoki unga teng |
99.5% |
|
Yagona nopoklik |
<0.8% |
0.48% |
|
Yonayotganda qoldiq |
<0.20% |
0.064% |
|
Mikroblarning umumiy soni |
750 cfu/g dan kam yoki unga teng |
80 |
|
E. Coli |
2MPN/g dan kam yoki unga teng |
N.D. |
|
Salmonellalar |
N.D. | N.D. |
|
Etanol (GC tomonidan) |
5000ppm dan kam yoki unga teng |
400 ppm |
|
Saqlash |
Yopiq, qorong'i va quruq joyda -20 daraja haroratda saqlang |
|
|
||
Ta'sir mexanizmi va metabolik tartibga solish ta'siri
ning asosiy mexanizmiBAM 15 peptidmitoxondriyaning ichki membranasida proton kanallarini hosil qilish orqali proton kinetik potentsiali (PMF) va ATP sintezi o'rtasidagi bog'lanish munosabatlarini buzadigan proton tashuvchisi rolida yotadi. In vitro tajribalari shuni ko'rsatdiki, L6 miyoblastlaridagi molekulaning yarim samarali kontsentratsiyasi (EC50) 270 nM va uning ta'sir kuchi klassik ajratish agenti FCCP bilan taqqoslangan, ammo kontsentratsiyaga javob berish oynasi kengroq. 100 nM dan 1 m M gacha bo'lgan dozalar oralig'ida BAM15 hujayra kislorod iste'molini (OCR) FCCP darajasiga sezilarli darajada oshirishi mumkin; 1 m M dan 50 m M gacha bo'lgan yuqori konsentratsiyali diapazonda uning ajratilmagan nafasni saqlab turish qobiliyati FCCP ga qaraganda ancha yaxshi va u reaktiv kislorod turlari (ROS) darajasining oshishiga olib kelmaydi. Bu xususiyat uning noyob proton o'tkazuvchanligi samaradorligi va membrana potentsialini tartibga solish qobiliyatidan kelib chiqadi, bu BAM15 ga bazal metabolizm tezligini oshirishga imkon beradi, shu bilan birga DNP kabi an'anaviy ajratish agentlari tomonidan kelib chiqadigan oksidlovchi stress shikastlanishining oldini oladi.
2. Energiya almashinuvini qayta shakllantirish
Hayvonlar tajribalari shuni ko'rsatdiki, BAM15 energiya muvozanatini bir nechta yo'llar orqali tartibga solishi mumkin. Ratsionga bog'liq semirish (DIO) sichqoncha modelida 8 haftalik aralashuv tanadagi yog 'miqdori 35% ga kamayishiga olib keldi, yog'siz tana massasi (LBM) esa barqaror bo'lib qoldi. Metabolik tartibga solish mexanizmi quyidagilarni o'z ichiga oladi:
Substrat oksidlanish afzalligining o'zgarishi: yog 'kislotasi oksidlanish (FAO) yo'lini rag'batlantiradi, glikoliz piruvat dehidrogenaz kompleksi (PDH) faolligini inhibe qiladi va energiya manbalarini uglevodlardan lipidlarga o'tkazadi;
Mitoxondrial biogenezni kuchaytirish: peroksisoma proliferator faollashtirilgan retseptorlari gamma-ko-aktivator 1 alfa (PGC-1 alfa) ekspressiyasini keltirib chiqaradi, mitoxondriyal DNK nusxasi soni va nafas olish zanjiri kompleks faolligini oshiradi;
Jigarrang yog 'kabi fenotip faollashuvi: oq yog' to'qimalarida (WAT) ajratilmaydigan protein 1 (UCP1) ifodasini qo'zg'atadi, PPAR va CPT1 kabi termojenik gen dasturlarini tartibga solishga yordam beradi.
BAM15 ning glyukoza metabolizmiga tartibga soluvchi ta'siri insulin signalizatsiya yo'lini tiklashda namoyon bo'ladi. Db/db diabet sichqonlarida 4 hafta davomida uzluksiz qabul qilish ochlikdagi qon glyukozasini 42% ga, insulin darajasini 30% ga kamaytirdi va glyukoza bardoshlik testi (IPGTT) egri chizig'ini (AUC) sezilarli darajada yaxshiladi. Mexanizmni o'rganish shuni ko'rsatadiki, u quyidagi yo'llar orqali insulin sezgirligini oshiradi:
Skelet mushaklarida glyukoza so'rilishi: AMPK-AS160-GLUT4 yo'lini faollashtiradi va membrana GLUT4 translokatsiyasini rag'batlantiradi;
Jigar glyukoneogenezini inhibe qilish: fosfoenolpiruvat karboksikinaza (PEPCK) va glyukoza-6-fosfataza (G6Pase) ifodasini pastga regulyatsiya qilish;
Yallig'lanish sitokinlari regulyatsiyasi: M1 makrofagining polarizatsiyasini inhibe qiladi va TNF - va IL-6 kabi yallig'lanishga qarshi sitokinlar sekretsiyasini kamaytiradi.
Klinikadan oldingi tadqiqotlar va ko'p organli himoya ta'siridagi taraqqiyot
1. Semirib ketish va metabolik sindrom aralashuvi
DIO sichqoncha modelida,BAM 15 peptidAn'anaviy dorilarga nisbatan yuqori terapevtik xususiyatlarni namoyish etadi:
Og'irlikni boshqarish: 0,1 mg / kg / kun dozasida, 12 haftalik aralashuv ishtahani bostirmasdan yoki harorat o'zgarishisiz 58% vazn ortishining inhibisyoniga olib keldi;
Yog 'jigarining qaytarilishi: jigar triglitseridlari tarkibini 67% ga kamaytiradi, gepatotsitlar to'planishini va yallig'lanish infiltratsiyasini engillashtiradi;
Lipid profilini optimallashtirish: zardobdagi past zichlikdagi lipoprotein xolesterin (LDL-C) va erkin yog 'kislotalari (FFA) darajasini sezilarli darajada kamaytiradi, shu bilan birga yuqori zichlikdagi lipoprotein xolesterin (HDL-C) miqdorini oshiradi.
2. Buyrakning himoya ta'siri
O'tkir buyrak shikastlanishi (AKI) modellari bo'yicha tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, BAM15 ni oldindan davolash ishemiya-reperfuziya (I/R) shikastlanishini sezilarli darajada engillashtirishi mumkin:
Buyrak funktsiyasi ko'rsatkichlari: plazma kreatinin (Cr) va karbamid azot (BUN) darajasi mos ravishda 52% va 41% ga kamaydi;
Gistopatologik yaxshilanish: buyrak tubulalari nekrozining maydonini 63% ga qisqartirdi, proksimal kanalchalarning cho'tkasi qirralarining to'kilishini va immun hujayra infiltratsiyasini inhibe qildi;
Mexanizmni o'rganish: mitoxondriyal STAT3 yo'lini faollashtirish, NLRP3 yallig'lanish birikmasini inhibe qilish va shikastlangan mitoxondriyalarni tozalash uchun mitoxondriyal autofagiyani rag'batlantirish orqali.
3. Mushaklar faoliyatini ta'minlash
Qarish bilan bog'liq sarkopeniya modelida BAM15 aralashuvi atrofiyaga qarshi ta'sir ko'rsatdi:
Mushak tolasi turlarini o'zgartirish: II turdagi tez mushak tolalari ulushini 18% ga oshiring va mushaklarning qisqarishini kuchaytiring;
Protein gomeostazini tartibga solish: FoxO transkripsiya omillari vositasida ubiquitin proteazoma tizimining (UPS) faolligini inhibe qiladi va miyozin og'ir zanjirining (MyHC) degradatsiyasini kamaytiradi;
Mitoxondrial sifat nazorati: mitoxondrial bo'linish termoyadroviy muvozanatini rag'batlantiradi, mitoxondriyal membrana potentsialini (D PSI m) va nafas olishni nazorat qilish tezligini (RCR) oshiradi.
Formulyatsiyani ishlab chiqish va klinik tarjima qilish istiqbollari
BAM15 ning suvda erimasligiga kelsak, hozirgi tadqiqot va ishlanmalar nano yetkazib berish texnologiyasiga qaratilgan:
Liposoma inkapsulyatsiyasi: DSPC/xolesterin/DSPE-PEG2000 (molyar nisbati 55:40:5) yordamida tayyorlangan nanoliposomalar preparatni kapsulalash samaradorligini 92% ga oshirishi, zarrachalar hajmini 120 ± 15 nm da nazorat qilishi va qon aylanish vaqtini (t1/2 soat) sezilarli darajada uzaytirishi mumkin;
Polimer mitsellalari: mPEG PLGA tashuvchisi sifatida yaratilgan mitsel tizimi, pH 7,4 sharoitida dori chiqarish darajasi atigi 18% va o'simta mikro muhitida simulyatsiya qilingan pH 6,5 sharoitida 48 soatdan keyin 76% bo'shatish tezligi, maqsadli etkazib berish potentsialiga erishadi.
Mavjud tadqiqot ma'lumotlariga asoslanib, BAM15 ning klinik rivojlanish yo'li diversifikatsiyalangan tendentsiyani ko'rsatadi:
Metabolik kasalliklar: GLP-1 retseptorlari agonistlarining (masalan, semaglutid) kombinatsiyalangan terapiyasi sifatida u energiya iste'moli va sarfini sinergik tartibga solish orqali mavjud vazn yo'qotish uchun dori vositalarining terapevtik darbog'ini yo'q qiladi;
Qarish bilan bog'liq kasalliklar: neyroprotektiv yoki mushak kuchini kuchaytiruvchi vositalar sifatida sarkopeniya va neyrodegenerativ kasalliklar kabi mitoxondrial disfunktsiya bilan bog'liq kasalliklarning imkoniyatlarini o'rganish;
Organlarni himoya qilish: yurak jarrohligi va organ transplantatsiyasi kabi stsenariylarda u ishemiya-reperfuzion shikastlanishini kamaytirish uchun perioperativ mitoxondriyal himoya vazifasini bajaradi.
BAM15 ning klinik tarjimasi quyidagi to'siqlarni engib o'tishni talab qiladi:
Tasniflash ta'rifi: Kichik molekula birikmalari va peptid preparatlari o'rtasidagi chegara noaniqligi sifatida IND deklaratsiyasi yo'llarini tanlashga ta'sir qilishi mumkin;
Biomarkerlarni ishlab chiqish: dozani o'rganish bo'yicha tadqiqotlarni qo'llab-quvvatlash uchun farmakologik so'nggi nuqtalar sifatida mitoxondrial funktsional parametrlarni (masalan, OCR, ATP / ADP nisbati) o'rnatish kerak;
Uzoq muddatli xavfsizlikni tekshirish: FDA/EMA ning metabolik tartibga soluvchi dori-darmonlarga nisbatan me'yoriy talablariga javob berish uchun reproduktiv toksiklik, genetik toksiklik va boshqa sohalarni qamrab oluvchi qo'shimcha tadqiqotlar talab qilinadi.
BAM 15 peptid, mitoxondriyal ajratish agentining yangi avlodi sifatida o'zining noyob kimyoviy tuzilishi va ta'sir mexanizmi orqali metabolik kasalliklarni davolashda keng istiqbollarni ko'rsatdi. Uning ko'p maqsadli tartibga solish qobiliyati energiya almashinuvi bilan cheklanib qolmaydi, balki yallig'lanish, oksidlovchi stress va oqsil gomeostazi kabi patologik jarayonlarga taalluqlidir. Klinik transformatsiya hali ham tayyorgarlikni optimallashtirish va xavfsizlikni tekshirish kabi muammolarga duch kelayotgan bo'lsa-da, etkazib berish texnologiyasining yutug'i va translasyonal tibbiyot tadqiqotlarining chuqurlashishi bilan BAM15 semizlik, diabet, NAFLD va boshqa kasalliklar uchun innovatsion echimlarni taqdim etuvchi metabolik kasalliklarning terapevtik paradigmasini o'zgartirish uchun asosiy dori bo'lishi kutilmoqda.
Xavfsizlik va bardoshlik
TheBAM 15 peptid(BAM15) hayvonlar tajribalarida mukammal xavfsizlik va bardoshlik ko'rsatdi. Batafsil tahlil quyidagicha:
Hayvonlar tajribasida xavfsizlik ko'rsatkichlari
Past sitotoksiklik
50 mkM gacha bo'lgan konsentratsiyada BAM15 bilan davolash qilingan hujayralarning hujayra omon qolish darajasi an'anaviy ajralish agenti FCCP dan sezilarli darajada yuqori edi (mitoxondriyal shishish tajribasida ko'rsatilgandek, BAM15 tomonidan qo'zg'atilgan hujayra o'limining nisbati past edi).
Tajriba shuni ko'rsatdiki, BAM15 reaktiv kislorod turlarini (ROS) sezilarli darajada oshirmasdan, oksidlovchi stress zararini kamaytirmasdan kislorod iste'mol qilish tezligini (OCR) rag'batlantirdi.
Organlarni himoya qilish
Buyrakni himoya qilish: O'tkir buyrak ishemiyasi{0}}reperfuziyasi shikastlanishi modelida BAM15 bilan davolash qilingan sichqonlarning plazma kreatinin darajasi pasaygan, buyrak kanalchalarining nekrozi pasaygan, proksimal tubula obstruktsiyasi yengillashgan va immun hujayralari infiltratsiyasi kamaydi.
Neyroproteksiya: iPS tabaqalashtirilgan retinal to'qimalarda BAM15 transportdan kelib chiqadigan apoptozni zaiflashtirishi va neyrodegenerativ kasalliklar xavfini kamaytirishi mumkin.
Metabolik xavfsizlik
Haroratning o'zgarishi yo'q: DNP kabi an'anaviy ajratuvchi vositalardan farqli o'laroq, BAM15 samarali dozada tana haroratining g'ayritabiiy ko'tarilishiga yoki pasayishiga olib kelmadi.
Qon parametrlari normal bo‘lib qoldi: uzoq{0}}muddatli qo‘llash qon tartibi, jigar va buyraklar faoliyati kabi anormal toksiklik belgilariga olib kelmadi.
Tolerantlikning afzalliklari
Og'iz orqali bioavailability
BAM15 ning og'iz orqali qabul qilingan bioavailability 67% ga etdi, asosan jigarda tarqaladi va 4 soat ichida asta-sekin to'qimalardan tozalanadi. Farmakokinetik xususiyatlari barqaror edi.
Og'iz orqali qabul qilingandan so'ng, sichqonlarning energiya iste'moli o'sishda davom etdi (100 mg / kg dozada OCR boshlang'ich darajadan 48% yuqori edi va 3 soatdan keyin asta-sekin normal holatga qaytdi), bu yaxshi tolerantlikni ko'rsatadi.
Ishtahani bostirish yoki mushaklarning yo'qolishi yo'q
Ratsiondan kelib chiqqan{0}}semizlik modelida BAM15 (w/w 0,05%-0,15%) yog 'ko'payishini butunlay inhibe qilishi mumkin, ammo oziq-ovqat iste'moli yoki mushak massasiga ta'sir qilmadi.
Ishtahani inhibe qilish orqali vaznni kamaytiradigan GDF15 kabi molekulalardan farqli o'laroq, BAM15 to'g'ridan-to'g'ri energiya sarfini oshirish orqali markaziy asab tizimining nojo'ya ta'siridan qochadi.
Doza{0}}bog'liq ta'sir
Kam doza (0,05% w/w) yog'ning 50% dan ko'prog'ini ko'payishini oldini oladi, yuqori doza (0,10%-w/w 0,15%) yog' to'planishini butunlay inhibe qiladi va dozani cheklovchi toksiklik kuzatilmaydi.
Potentsial xavflar va cheklovlar
Qisqa yarim umr-
Hayvonlarda o'tkazilgan tajribalarda BAM15 ning tanadagi ta'sir qilish vaqti cheklangan (masalan, dori ta'siri taxminan 3-4 soat davom etgan) va samaradorlikni saqlab qolish uchun tez-tez yuborish yoki formulani optimallashtirish talab qilingan.
Inson xavfsizligi noma'lum
Hayvonlarda o‘tkazilgan tajribalarda sezilarli toksiklik aniqlanmagan bo‘lsa-da, inson metabolizmi hayvonlarnikidan farq qiladi va xavfsizligi klinik sinovlar orqali tasdiqlanishi kerak (masalan, uzoq muddatli qo‘llashdan keyin jigar va yurakka ta’siri-).
Murakkab ta'sir mexanizmi
BAM15 mitoxondriyal ajralish va AMPK faollashuvi kabi bir nechta yo'llar orqali harakat qiladi va boshqa dorilar bilan o'zaro ta'sir qilishi mumkin, bu esa qo'shimcha tadqiqotlarni talab qiladi.
TSS
1. Savol: BAM 15 va klassik mitoxondrial ajratish agentlari (masalan, DNP) o'rtasidagi asosiy farq nima?
Javob: Maqsadli selektivlik. BAM 15 proton tashuvchisi sifatida ishlab chiqilgan, ammo tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, u mitoxondriyal membrana uchun yuqori selektivlikka ega va membrana potentsialiga sezilarli darajada kam ta'sir qiladi. Bu shuni anglatadiki, u boshqa uyali organellalarning funktsiyalariga (masalan, endoplazmatik retikulum kaltsiy gomeostaziga) ta'sir qilmasdan issiqlik ishlab chiqarishni rag'batlantirishi mumkin, bu esa nazariy jihatdan yaxshiroq terapevtik oyna va xavfsizlikka ega bo'lishga qaratilgan.
2. Savol: BAM 15 jigarrang yog 'to'qimalariga (BAT) bevosita ta'sir qiladimi?
Javob: Asosiy funktsiya BATni bevosita faollashtirish emas. BAM 15 ning asosiy mexanizmi kimyoviy ajralishdir, bu ichki mitoxondriyal membrana bo'ylab protonlarning "oqishini" o'z ichiga oladi va shu bilan energiyani issiqlik shaklida tarqatadi. U asosan oksidlanish metabolizmi yuqori bo'lgan to'qimalarda (masalan, skelet mushaklari, jigar) ishlaydi. Uning BAT faolligiga ta'siri 3-adrenergik retseptorlari agonistlarida bo'lgani kabi to'g'ridan-to'g'ri BATga qaratilgan emas, balki bilvosita bo'lishi mumkin (masalan, umumiy energiya almashinuvidagi o'zgarishlar).
3. Savol: Hozirgi vaqtda BAM 15 ning klinik qo'llanilishiga to'sqinlik qilayotgan eng katta to'siq nima?
Javob: Doza{0}}bog'liq gipertermiya xavfi. Bu barcha kimyoviy ajratuvchilar uchun o'ziga xos muammo. BAM 15 hayvonlar modellarida DNPga qaraganda yaxshiroq xavfsizlikni ko'rsatsa ham, odamlarda samarali doza va haddan tashqari issiqlik (yuqori isitma) ga olib keladigan doza o'rtasidagi terapevtik oyna hali ham qat'iy belgilanishi kerak. Dozani aniq nazorat qilish va haroratni kuzatish kelajakda har qanday potentsial klinik tarjima uchun mutlaq shartdir.
Issiq teglar: bam 15 peptid, etkazib beruvchilar, ishlab chiqaruvchilar, zavod, ulgurji, sotib olish, narx, ommaviy, sotuv