Kisspeptin-10 peptid

KP-10 Kisspeptin oilasining eng kichik faol fragmenti bo‘lib, Tyr Asn Trp Asn Ser Phe Gly Leu Arg Phe NH ₂ aminokislotalar ketma-ketligi, molekulyar og‘irligi taxminan 1320Da va retseptorlar domenini bog‘lovchi yadro sifatida C-terminal RF amid guruhi mavjud. Uning retseptorlari KISSSR (GPR54) markaziy gipotalamus (arkuat yadrosi, periventrikulyar yadro), oshqozon osti bezi beta hujayralari, jigar, oq yog 'to'qimasi (WAT), jigarrang yog' to'qimalari (BAT), skelet mushaklari va boshqalar kabi asosiy metabolik organlarda keng tarqalgan bo'lib, ko'p qirrali regulyatsiya uchun metabolik regulyatsiya topilgan.

Markaziy taqsimot: gipotalamus yoysimon yadrosidagi kisspeptin neyronlari (KNDY neyronlari) neyropeptid B (NKB) va dinorfinni ifodalaydi va NPY/AgRP (ishtahani rag'batlantiruvchi) va POMC/ART (ishtahani bostiruvchi) neyronlariga qo'shni bo'lib, energiya muvozanatini tartibga solishda bevosita ishtirok etadi.
Periferik taqsimot: KIS1R oshqozon osti bezi beta hujayralarida insulin sekretsiyasini tartibga soladi; Jigar KISSSR glyukoneogenez va lipid sintezida ishtirok etadi; WAT/BAT KISSSR yog 'differensiatsiyasi, lipoliz va termogenezni tartibga soladi; Skelet mushaklari KISSSR glyukoza iste'molini va energiya sarfini tartibga soladi.

KP-10 metabolik signallarni markaziy asab tizimini tartibga solishning ikki tomonlama yo'li va periferik organlarning bevosita ta'siri orqali "gipotalamus oshqozon osti bezi jigar yog 'to'qimalari" ning metabolik tartibga soluvchi tarmog'ini tashkil qiladi.
Markaziy mexanizm: KP-10 gipotalamus KIS1R bilan bog'lanadi, Gq/PLC/IP3/Ca² ⁺ yo'lini faollashtiradi, NPY, POMC, BDNF kabi ishtahani ochuvchi neyropeptidlar ifodasini tartibga soladi va leptin, insulin va grelindan signallarni, reproduktiv energiya holati bilan qabul qiladi.

Periferik mexanizm:
Oshqozon osti bezi: insulin sekretsiyasini glyukozaga bog'liq bo'lgan - hujayra KIS1R faollashtiradi, bazal insulinga ta'sir qilmaydi va gipoglikemiyani oldini oladi.
Jigar: glyukoneogenez, glikogen sintezi va lipidlar almashinuvini tartibga soladi, yog' sintezini inhibe qiladi va yog' kislotalarining oksidlanishiga yordam beradi.
Yog 'to'qimasi: WAT adipogenezini inhibe qiladi va lipolizni rag'batlantiradi; Energiya sarfini oshirish uchun BAT issiqlik ishlab chiqarishni faollashtiring (UCP1 va PRDM16 ni tartibga soling).
Skelet mushaklari: glyukoza tashuvchisi 4 (GLUT4) ekspressiyasini rag'batlantiradi, glyukoza qabul qilish va undan foydalanishni kuchaytiradi va insulin sezgirligini oshiradi.

KP-10 fiziologik insulinotrop peptid bo'lib, oshqozon osti bezi beta-hujayrasi KIS1R-ni to'g'ridan-to'g'ri faollashtiradi, bazal insulin darajasiga ta'sir qilmasdan faqat giperglikemiya paytida insulin chiqarilishini rag'batlantiradi. Uning xavfsizligi an'anaviy sekretagoglarga qaraganda ancha yaxshi.
Ta'siri: In vitro inson/kalamush me'da osti bezi orollari tajribalari shuni ko'rsatdiki, 100nM KP-10 konsentratsiyaga bog'liq holda glyukoza stimulyatsiya qilingan insulin sekretsiyasini (GSIS) 50% -80% ga oshirishi mumkin; Rezus maymunlarida o'tkazilgan in vivo tajribalar KP-10 (1nmol/kg) ni tomir ichiga yuborish ovqatdan so'ng insulin cho'qqisini 40% ga oshirishini va qon glyukoza egri chizig'i ostidagi maydonni (AUC) 25% ga kamaytirishini tasdiqladi.

Molekulyar mexanizm: KP-10 → KISSSR → Gq oqsilining faollashuvi → PLC faollashuvi → IP3 generatsiyasi → endoplazmatik retikulum Ca ² ⁺ ajralishi → hujayra ichidagi Ca ² ⁺ kontsentratsiyasining oshishi → PKC faollashuvi → insulin granulasining ekzositozi; Bir vaqtning o'zida yuqori tartibga solish - hujayra GLUT2 ifodasi, glyukoza so'rilishini kuchaytirish va GSISni yanada targ'ib qilish.
Afzalliklari: glyukozaga bog'liqlik, gipoglikemiya xavfi juda past; Beta hujayralarining kamayishiga olib kelmaydi,-muddatli foydalanish insulin sekretsiyasi funksiyasini kamaytirmaydi; Insulinotrop ta'sirni kuchaytirish uchun GLP-1 bilan sinergik.

KP-10 bilvosita insulin sezuvchanligini yaxshilaydi, jigarda glyukoza almashinuvini tartibga soladi, endogen glyukoza ishlab chiqarishni kamaytiradi va jigar hujayralari KIS1Rga bevosita ta'sir ko'rsatish orqali ochlikdagi qon glyukoza darajasini pasaytiradi+.
Ta'siri: Yuqori yog'li dietadan kelib chiqqan insulin qarshiligi sichqonlariga KP-10 (kuniga 1 mkg / kg, 4 hafta) intraperitoneal AOK qilingan. Jigar glyukoneogenez asosiy fermentlarining (PEPCK, G6Pase) ifodasi 30% -50% ga kamaydi, glikogen sintaza (GS) faolligi 40% ga oshdi, ochlikdagi glyukoza 1,5-2,0 mmol / L ga kamaydi va glyukoza bardoshliligi sezilarli darajada yaxshilandi.

Molekulyar mexanizm: Jigar hujayralarida KIS1R faollashishi → AMPK yo'lining faollashishi → CREB/PGC-1 signalizatsiyasining inhibisyonu → Glyukoneogenez geni transkripsiyasining pastga regulyatsiyasi; Bir vaqtning o'zida insulin signalizatsiyasini kuchaytirish (Akt fosforilatsiyasi) → glikogen sintezini rag'batlantirish va glikogen parchalanishini inhibe qilish.

KP-10 skelet mushaklarida GLUT4 va membrana translokatsiyasini rag'batlantirish, glyukoza so'rilishini va oksidlanishini kuchaytirish va insulin qarshiligini kamaytirish orqali 2-toifa diabetda insulin sensibilizatsiyasi uchun yangi maqsaddir.
Ta'siri: KISS1R ning nokauti sichqonlarning skelet mushaklarida GLUT4 ifodasini 40% va glyukoza so'rilishini 35% ga kamaytiradi, natijada kuchli insulin qarshiligiga olib keladi;

KP-10 (kuniga 1 mkg/kg, 8 hafta) qoʻshimchasi yuqoridagi anormalliklarni bartaraf etishi, GLUT4 ifodasini yovvoyi turdagi darajaga qaytarishi va insulin vositachiligida glyukoza soʻrilishini 50% ga oshirishi mumkin.
Klinik ahamiyati: 2-toifa qandli diabet (BMI 25-30 kg/m²) bilan og'rigan bemorlarga KP-10 (1 mkg/kg/kun, 12 hafta) teri ostiga yuborildi, insulin qarshiligi indeksi (HOMA-IR) 30% ga, glikozillangan gemoglobin (HbA 1,0 %) va 5% ga kamaydi. kilogramm olish xavfi yo'q edi.

KP-10 hujayra apoptozini inhibe qilishi, adacık yallig'lanishini kamaytirishi, oshqozon osti bezi mikrosirkulyatsiyasini yaxshilashi, endogen orol funktsiyasini himoya qilishi va diabet rivojlanishini kechiktirishi mumkin; Shu bilan birga, u oksidlovchi stressni kamaytirishi va diabetning qon tomir asoratlarini yaxshilashi mumkin.
Ta'siri: Streptozotsin (STZ) bilan qo'zg'atilgan diabet sichqonlarida, 4 haftalik KP-10 aralashuvidan so'ng, oshqozon osti bezi hujayralarining apoptoz tezligi 50% ga kamaydi, oshqozon osti bezi yallig'lanish omillari (TNF - , IL-6) ifodasi 40% ga kamaydi va qon zardobidagi insulin darajasi 3% ga oshdi.

Mexanizm: KISSSRni faollashtirish → PI3K/Akt yo'lini faollashtirish → kaspaza-3/9 apoptoz signalini inhibe qilish; Bir vaqtning o'zida antioksidant fermentlarning (SOD, GSH Px) ifodasini kuchaytiring va reaktiv kislorod turlari (ROS) vositachiligida beta-hujayralarning shikastlanishini engillashtiring.

KP-10 - bu semizlikka qarshi tabiiy peptid bo'lib, u WAT KISSSR ga bevosita ta'sir qiladi, adipotsitlar differentsiatsiyasini va lipid sintezini inhibe qiladi, yog'larning parchalanishini rag'batlantiradi, yog 'to'planishini kamaytiradi va tana vazni va yog' foizini kamaytiradi.
Ta'siri: In vitro 3T3-L1 adipotsit tajribalari shuni ko'rsatdiki, 100nM KP-10 adipotsitlar differentsiatsiyasini 40% ga inhibe qilishi va lipid tarkibini 50% ga kamaytirishi mumkin; Yuqori yog'li dietada semiz sichqonlarga KP-10 bilan 8 hafta davomida (1 m g / kg / kun) aralashishdi, natijada vazn yo'qotish 8% -12%, epididimal yog 'og'irligi 30% va sarum triglitseridlari (TG) va umumiy xolesterin (TC) 20% -30% ga kamaydi.

Molekulyar mexanizm:
Yog 'ishlab chiqarishni inhibe qilish: KISSSR faollashuvi → AMPK yo'li faollashishi → SREBP-1c/PPAR yog' sintezining transkripsiya faktorini inhibe qilish → Yog 'kislotasi sintaza (FAS) va atsetil-KoA karboksilaza (ACC) regulyatsiyasini kamaytirish → Litsitni kamaytirish
Yog'larning parchalanishini rag'batlantirish: KISSSR faollashishi → cAMP PKA yo'lining faollashishi → Gormonga sezgir lipaza (HSL) va yog 'triglitserid lipazasi (ATGL) fosforlanishi → Kengaytirilgan lipoliz → Hayot uchun energiya ta'minoti yoki oksidlanish uchun erkin yog 'kislotalari (FFA) chiqishini ko'paytirish.

KP-10 BAT KISSSR ni faollashtiradi, asosiy termojenik oqsillar UCP1 va PRDM16 ifodasini kuchaytiradi, titroqsiz termogenezga yordam beradi, energiya sarfini oshiradi va semirish xavfini kamaytiradi. Bu "yog 'yoqish" uchun yangi maqsad.
Ta'siri: Sichqonlarda KISS1R ning nokauti BAT UCP1 ifodasini 50% ga kamaytiradi, termogenezni 40% ga kamaytiradi va semirish xavfini oshiradi;

KP-10 ni toʻldirish UCP1 ifoda anormalliklarini bartaraf etishi, BAT termojenik faolligini 60% ga oshirishi, energiya sarfini 25% ga oshirishi va yuqori yogʻli dietadan kelib chiqqan semirishni sezilarli darajada kamaytirishi mumkin.
Mexanizm: KP-10 → KISSSR → Gq/PLC/IP3/Ca ² ⁺ yo‘li → Ca ² ⁺ oqimi → CREB/PGC-1 signalining faollashishi → UCP1 va PRDM16 transkripsiyasining regulyatsiyasi → BAT.Termogenezida mitoxondriyal termogenezning kuchayishi.