Pasireotidning ta'sir qilish mexanizmi nima?

Pasireotid Bu o'ziga xos farmakologik xususiyatlari va dori vositalarida qo'llanilishi kutilayotgani tufayli endokrinologiya sohasida ko'p e'tiborga olingan somatostatinning original oddiy dorisidir. U turli tana to'qimalarida somatostatin retseptorlari (SSTR) bilan bog'lanish va faollashtirish orqali ishlab chiqilgan siklogeksapeptid sifatida ishlaydi. Ushbu blog yozuvida biz mahsulotning faoliyat tizimini o'rganamiz, uni boshqa somatostatin analoglari bilan taqqoslaymiz va uning tiklanish ta'siriga uning quyi oqimdagi belgilanish yo'llarini tartibga solish va SSTRlarni cheklash orqali qanday erishilganligini ko'rib chiqamiz.

Somatostatin retseptorlarini (SSTR) cheklash va faollashtirish pasireotidning asosiy ta'sir tizimidir. SSTR'lar turli to'qimalar, jumladan himoyalangan ramka, oshqozon osti bezi, oshqozon-ichak trakti va gipofiz a'zosi orqali keng tarqaladigan G protein bilan bog'langan retseptorlari (GPCRs). SSTR ning beshta kichik turi SSTR1, SSTR2, SSTR3, SSTR4 va SSTR5. Ushbu kichik tiplarning har biri uchun alohida fiziologik qobiliyat va to'qimalarni tashish mavjud.

Pasireotid SSTR 1, 2, 3 va 5 uchun a uchun kuch sohalariga ega. Bundan tashqari, u cheklovchi ko'plab xususiyatlarga ega. Optreotid va lanreotid, qo'shimcha ikkita somatostatin analoglari juda oddiy darajada SSTR2 bilan bog'lanadi. Kushing kasalligi va akromegaliya kabi o'ziga xos neyroendokrin sharoitlarni boshqarishda o'zining keng retseptorlarini cheklovchi profili tufayli juda ishonchli ekanligi qabul qilindi.

Mahsulot SSTR bilan bog'langanda, u retseptorlarning xilma-xilligini o'zgartirib, tegishli G oqsillarini, ayniqsa ko'k yo'tal zahariga ojiz bo'lgan Gi/o oilasini qo'llab-quvvatlaydi. Tsiklik AMP (cAMP) ni yaxshilash xavfi ostida bo'lgan sintetik, turli hujayra jarayonlari bilan olingan asosiy ikkinchi yuborish, Gi/o oqsillari boshlanganda nazorat qilinadi.

Pasireotidning cAMP darajasining pasayishi neyroendokrin hujayra moddasi va peptidlarning chiqishiga katta ta'sir ko'rsatadi. Kushing kasalligining kortizolning ortiqcha ishlab chiqarilishining asosiy sababi bo'lgan gipofiz kortikotrof hujayralaridan adrenokortikotropik kimyoviy (ACTH) emissiyasi aslida mahsulot tomonidan kamayadi. Akromegaliyada tartibga solinmagan somatotrof hujayralardagi o'sish gormoni (GH) va insulinga o'xshash o'sish omili (IGF -1) chiqishini tartibga solishga o'xshab, u SSTR2, SSTR3 va SSTR5 bilan bog'lanadi.

Mahsulotning SSTR bilan cheklanishi, ehtimol, hujayra ko'payishi, apoptoz va moddaning chiqarilishini sozlashi mumkin. Bu turli xil rivojlangan hujayralar, jumladan neyroendokrin saraton, ko'krak qafasi va prostata kasalliklari, neyroendokrin zararli o'zgarishlar va gipofiz adenomalari ko'payishini to'xtatish uchun ko'rsatilgan. Ushbu antiproliferativ ta'sir hujayra siklining tutilishi va apoptozning tan olinishi, shuningdek, mitogen-tartibli protein kinaz (MAPK) va fosfatidilinositol 3-kinaz (PI3K) yo'llari kabi progressiv omillarni to'plash yo'llarining cheklanishi bilan bog'liq. .

Bundan tashqari, Pasireotidning SSTRlarni inhibe qilish immunomodulyatsion ta'sirga ega ekanligi ko'rsatildi, bu ba'zi holatlar uchun davolash sifatida samaraliroq bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi. Xavfsiz hujayralarning keng doirasi, shu jumladan monotsitlar, limfotsitlar va makrofaglar SSTRlarni ifodalaydi. U SSTRlarni boshlashi mumkin, ular chidamli hujayralar qobiliyatini o'zgartirishi va zararli sitokinlarning yaratilishini qoplashi mumkin.

Yakunida,Pasireotidning foydali ta'siri, birinchi navbatda, uning somatostatin retseptorlari, xususan, SSTR1, SSTR2, SSTR3 va SSTR5 bilan turli mexanizmlar, jumladan immunomodulyatsiya, kimyoviy emissiya inhibisyonu, apoptoz va o'sish modifikatsiyasi orqali bog'lanish qobiliyatiga bog'liq. Keng retseptorlarni cheklovchi profili tufayli u bir nechta neyroendokrin muammolarni davolashda yanada qulayroqdir. Shu tarzda, SSTRlar kasallik patogenezi bilan qulflangan turli xil sharoitlarda foydali bo'lishi mumkin.

Pasireotid somatostatin retseptorlari (SSTR) bilan bog'langanda, keyinchalik dori vositalarining tiklovchi ta'siriga to'sqinlik qiladigan alomatlar paydo bo'ladi. Ushbu turli xil va murakkab belgilanish yo'llari bilan shug'ullanadigan turli hujayra ichidagi kurerlar, kinazlar va rekord omillar mavjud. Biz ushbu bo'limda Pasireotidning asosiy quyi oqim signalizatsiya yo'llari va ularning dori ta'sir mexanizmiga ta'sirini ko'rib chiqamiz.

Mahsulot foydalanadigan asosiy signalizatsiya modulatorlaridan biri siklik AMP (cAMP) yo'lidir. Yuqorida aytib o'tilganidek, u SSTRlarga bog'lanadi va Gi/o oqsillarini faollashtiradi, hujayra ichidagi cAMP darajasini pasaytiradi va adenilil siklazani inhibe qiladi. cAMPdagi pasayish turli xil hujayra jarayonlariga, jumladan, moddaning chiqarilishiga, hujayralarni ko'paytirishga va sifatni aniqlashga ta'sir qiladi.

Neyroendokrin hujayralarida, masalan, gipofiz kortikotroflari va somatotroflarda ACTH va GH emissiyasini bo'g'ib, cAMP belgisini oldini oladi. Bu protein kinaz A (PKA) va to'g'ridan-to'g'ri cAMP (Epacs) tomonidan boshlangan savdo oqsillari kabi cAMP ning turli xil quyi oqim effektorlarini o'zgartirish orqali amalga oshiriladi. PKA va Epacs ni inhibe qilganligi sababli, bu hujayralardagi genlarni ifodalash naqshlariga, shuningdek, gormonlar sintezi va chiqarilishini bostirishga ta'sir qiladi.

U tomonidan o'zgartirilgan yana bir katta yo'l - bu mitogen-impelli protein kinaz (MAPK) yo'lidir. Hujayra proliferatsiyasi, differentsiatsiyasi va omon qolishining asosiy regulyatori bo'lgan MAPK yo'li ko'plab neoplastik va yallig'lanish kasalliklari bilan bog'liq. Raf, MEK va ERK kinazlari va MAPK yo'llarining boshqa komponentlarini faollashtirishni inhibe qiluvchi SSTRlarga bog'lanishi ko'rsatilgan.

Turli xil saraton hujayralarida Pasireotidning antiproliferativ va apoptotik ta'siri MAPK yo'lini inhibe qilish orqali kuchayadi. Misol uchun, mahsulotning MAPK belgisini yashirishi hujayra siklining harakatini bostirishi va gipofiz adenomalarida apoptozni faollashtirishi, natijada o'sishni inhibe qilish va klinik natijalarga olib kelishi ko'rsatilgan. Xuddi shunday, Pasireotidning saraton o'sishini sekinlashtirish va boshqa tasdiqlangan davolash usullarining samaradorligini oshirish qobiliyati neyroendokrin saratonlarda MAPK yo'lini muvozanatlash qobiliyati bilan to'sqinlik qildi.

cAMP va MAPK yo'llariga qaramay, Pasireotidning SSTR bilan cheklanishi xuddi shunday tarzda fosfatidilinositol 3-kinaz (PI3K) yo'lini muvozanatlashi mumkin. PI3K yo'lining faollashishi - hujayra rivojlanishi, ovqat hazm qilish va chidamlilikning qo'shimcha asosiy boshqaruvchisi - turli kasalliklar va metabolik muammolar bilan bog'liq. U PI3K yo'lini turli xil hujayralar, shu jumladan neyroendokrin va gipofiz saraton hujayralarini bostirishi ko'rsatilgan.

Mahsulotning PI3K yo'lini regulyatsiyasi uning metabolik va antitumor ta'siriga sezilarli ta'sir ko'rsatadi. Masalan, gipofiz adenomalarida PI3K qoplamasi mTOR ingibitorlarining etarliligini qayta loyihalashi, rivojlanishning yanada jiddiy niqoblanishiga olib kelishi va klinik natijalarni yo'qotishi ko'rsatilgan. Mahsulotning oshqozon osti bezidagi PI3K yo'lini inhibe qilishi glyukoza hazm bo'lishiga va insulinning chiqarilishiga qo'shimcha ta'sir ko'rsatishi mumkin, ammo aniq omillar sirligicha qolmoqda.

PasireotidSSTR bilan bog'lanishi kaltsiy signalizatsiyasi, ion kanallari faolligi va sitoskeletal qayta tashkil etilishi kabi boshqa hujayra jarayonlari va signalizatsiya yo'llariga ta'sir qilishi mumkin. Ushbu turli xil ta'sirlar mahsulotning turli to'qimalarda va kasallik kontekstlarida pleiotropik ta'siriga yordam beradi.

CAMP, MAPK va PI3K yo'llarini o'z ichiga olgan turli xil quyi oqim yo'llarining muvozanati mahsulot faoliyatining tarkibiy qismini tashkil qiladi. Pasireotidning ushbu yo'llarni inhibe qilishi natijasida bir qator hujayrali ta'sirlar, jumladan metabolizmning o'zgarishi, hujayra proliferatsiyasining pasayishi, apoptozning kuchayishi va gormonlar sekretsiyasining pasayishi kuzatiladi. Pasireotidning foydaliligi va neyroendokrin sharoitlari va SSTRlar muhim rol o'ynaydigan boshqa holatlar uchun yangi davolash usullarini ishlab chiqish, bu belgilanish yo'llari va ularning to'qimalarga xos funktsiyalari o'rtasidagi murakkab munosabatlarni to'liq tushunishni talab qiladi.

Pasireotid - somatostatin analoglari deb hisoblangan ko'plab dorilardan biri. Oktreotid va lanreotid bu guruhning yana ikkita a'zosidir. Ushbu vositalar o'zlarining harakatlarini tartibga solishda bir nechta taqqoslanadigan fazilatlarga ega bo'lsa-da, uni chetga surib qo'yadigan va uning ajoyib qo'llab-quvvatlovchi profilini asoslaydigan muhim farqlar mavjud. Ushbu segmentda biz mahsulotning faoliyat tizimini boshqa somatostatin analoglari bilan taqqoslaymiz va bu farqlar ularning klinik qo'llanilishi uchun nimani anglatishi mumkinligini muhokama qilamiz.

Mahsulot profilini cheklovchi retseptorlar va boshqa somatostatin analoglari asosiy farqdir. Oktreotid va lanreotid, birinchi avlod somatostatin analoglari, birinchi navbatda, SSTR3 va SSTR5 uchun kamroq yaqinlik bilan SSTR2 bilan bog'lanadi. Boshqa tomondan, u SSTR1, SSTR2, SSTR3 va SSTR5 uchun ulanish joylarining ancha keng doirasiga va yuqori yaqinlikka ega.

Mahsulotning restorativ adekvatligi va faollik komponentiga uning keng retseptorlarini cheklovchi profili sezilarli darajada ta'sir qiladi. Pasireotid, somatostatinning o'ziga xos analoglaridan farqli o'laroq, turli SSTR subtiplariga e'tibor qaratib, kimyoviy oqim va saraton rivojlanishiga kuchliroq va keng qamrovli inhibitiv ta'sir ko'rsatishi mumkin. Kushing kasalligi va akromegaliya kabi holatlarda, turli SSTR subtiplari kasallikning patogenezi bilan bog'liq bo'lsa, bu ayniqsa muhimdir.

Masalan, Kushing kasalligidagi kortikotrof adenomalar SSTR5 ning yuqori darajasini o'z ichiga oladi, bu aslida oktreotid yoki lanreotid tomonidan belgilanmagan. U ACTH sekretsiyasini samarali ravishda bostiradi va SSTR5 ga yuqori darajada yaqinligi tufayli jarrohlik amaliyotini o'tkaza olmaydigan yoki muvaffaqiyatsiz bo'lgan Kushing kasalligi bilan og'rigan bemorlarning katta qismidagi kortizol darajasini normallashtiradi. Ushbu yaxshilangan hayotiylik klinik dastlabki tadqiqotlarda ko'rsatildi, bunda mahsulot soxta davolash va boshqa klinik muolajalardan natijalar bo'yicha ustunlik qildi.

Somatotrof adenomalar ham akromegaliyada SSTR2, SSTR3 va SSTR5 kabi ko'plab SSTR subtiplarini ifodalaydi. Oktreotid va lanreotid akromegali bilan og'rigan ko'plab odamlarda GH va IGF-1 darajasini pasaytirishi mumkin bo'lsa-da, ba'zilari davolanishga chidamli bo'lib qolishi yoki barchasini birgalikda qabul qilishni to'xtatishi mumkin. PAOLA tadqiqoti shuni ko'rsatadiki, uning kengroq retseptorlari bilan bog'lanish profili ushbu bemorlarga qarshilikni engishga va biokimyoviy nazoratni yaxshilashga yordam beradi.

Pasireotidning kengroq retseptorlarni cheklovchi profili kimyoviy emissiyani nazorat qilishda yaxshiroq hayotiyligiga qaramay, uning antiproliferativ va antitumor ta'sirida ham foyda keltirishi mumkin. Har xil SSTR kichik turlarini nolga kiritish orqali u MAPK va PI3K yo'llariga o'xshab, hujayraning yaxshilanishi va qat'iyatliligi bilan tortilgan quyi oqim yo'llarining katta qismini sozlashi mumkin. Bu apoptozni qanchalik yaxshi rag'batlantirishi va neyroendokrin va neyroendokrin bo'lmagan o'smalarda o'simta o'sishini to'xtatishi mumkinligiga ta'sir qilishi mumkin.

Qanday bo'lmasin, mahsulotning kattaroq retseptorlarini cheklovchi profili somatostatinning boshqa analoglaridan ajralib turadigan boshqa tasodifiy ta'sir profili bilan bog'liq bo'lishi mumkinligini kuzatish juda muhimdir. Eng aniq farq Pasireotidning giperglikemiya va diabetes mellitus xavfini oshiradi. Bu oshqozon osti bezi beta-hujayralarida uzatiladigan va insulin chiqarilishini kutayotgan mahsulotning SSTR5 ga yuqori moyilligining bevosita natijasi sifatida qabul qilinadi. Insulin sekretsiyasini inhibe qilgan holda, u giperglikemiyani keltirib chiqarishi yoki kuchaytirishi mumkin, bu davolash paytida qon glyukoza darajasini diqqat bilan kuzatish va nazorat qilishni talab qiladi.

Oktreotid va lanreotid SSTR2 ga aniqroq bog'lanishi tufayli, aksincha, qulayroq metabolik profilga ega va giperglikemiyani keltirib chiqarish ehtimoli kamroq. Bemorlarning individual glyukemik holatini va boshqa xavf omillarini hisobga olgan holda, ta'sir profilidagi bu farq somatostatinni tanlashni osonlashtirishi mumkin.

Hamma narsani hisobga olib,Pasireotidning faollik tizimi boshqa somatostatin analoglaridan farq qiladi, chunki uning SSTR1, SSTR2, SSTR3 va SSTR5 retseptorlarini cheklovchi profillar uchun ko'proq qisman bo'lishi. U kengroq SSTR subtiplarini maqsad qilganligi sababli, gormonlar sekretsiyasini nazorat qilish va o'simta o'sishini inhibe qilishda, ayniqsa, bir nechta SSTR subtiplari ishtirok etganda samaraliroq bo'ladi. Qanday bo'lmasin, preparatning shubhasiz ikkilamchi ta'siri, ayniqsa giperglikemiyaning kengayishi, qo'shimcha ravishda uning kengroq retseptorlarini cheklovchi profiliga ta'sir qiladi. Ushbu malakalarni tushunish individual bemorlar uchun eng maqbul somatostatinni tanlash va qarama-qarshi ta'sirlarni cheklash bilan birga davolash natijalarini yangilash uchun dahshatli.

1. Colao, A., Petersenn, S., Newell-Price, J., Findling, JW, Gu, F., Maldonado, M., ... & Boscaro, M. (2012). Kushing kasalligida pasireotidning 12- oylik 3-bosqich tadqiqoti. New England Journal of Medicine, 366(10), 914-924.

2. Gadelha, MR, Bronstein, MD, Brue, T., Coculescu, M., Fleseriu, M., Guitelman, M., ... & Pasireotide C2305 Study Group. (2014). Pasireotid akromegaliyasi (PAOLA) bo'lgan bemorlarda oktreotid yoki lanreotid bilan davomiy davolanishga qarshi: randomizatsiyalangan, 3-bosqich sinovi. Lancet diabet va endokrinologiya, 2(11), 875-884.

3. Cuevas-Ramos, D. va Fleseriu, M. (2014). Somatostatin retseptorlari ligandlari va gipofiz adenomalarida davolanishga qarshilik. Molekulyar endokrinologiya jurnali, 52(3), R223-R240.

4. Bruns, C., Lyuis, I., Briner, U., Meno-Tetang, G. va Vekbeker, G. (2002). SOM230: keng somatotropin chiqarishni inhibe qiluvchi omil (SRIF) retseptorlarini bog'laydigan va noyob antisekretor profilga ega yangi somatostatin peptidomimetik. Yevropa Endokrinologiya jurnali, 146(5), 707-716.

5. Schmid, HA, & Schoeffter, P. (2004). SOM230 multiligand analogining inson rekombinant somatostatin retseptorlari subtiplaridagi funktsional faolligi uning neyroendokrin o'smalarida foydaliligini qo'llab-quvvatlaydi. Neyroendokrinologiya, 80 (1-ilova), 47-50.

6. Lacroix, A., Gu, F., Gallardo, W., Pivonello, R., Yu, Y., Witek, P., ... & Boscaro, M. (2018). Kushing kasalligida oyda bir marta pasireotidning samaradorligi va xavfsizligi: 12 oylik klinik sinov. Lancet diabet va endokrinologiya, 6(1), 17-26.

7. Silversteyn, JM (2016). Kushing kasalligi yoki akromegaliya bilan og'rigan bemorlarda pasireotid tomonidan qo'zg'atilgan giperglikemiya. Gipofiz, 19(5), 536-543.

8. Genri, RR, Ciaraldi, TP, Armstrong, D., Burke, P., Ligueros-Saylan, M. va Mudaliar, S. (2013). Pasireotid bilan bog'liq giperglikemiya: sog'lom ko'ngillilarda mexanik tadqiqot natijalari. Klinik Endokrinologiya va Metabolizm jurnali, 98(8), 3446-3453.