Tianeptinachchiq ta'mga ega bo'lgan oq yoki oqga o'xshash kukun shaklida keladigan antidepressant dori. Yaxshi eruvchanligi bor, suvda eruvchanligi 7,91 g / L, lekin u aseton, xloroform va dimetil sulfoksid kabi ba'zi organik erituvchilarda erimaydi. Quruq va soyali sharoitda nisbatan barqaror, ammo quyosh nuri va nam sharoitda oksidlanish va gidrolizga moyil. Uni havo o'tkazmaydigan, qorong'i va quruq joyda saqlash kerak. Bu yaxshi jismoniy xususiyatlarga ega antidepressant dori. Shuning uchun moddaning sintezi va qo'llanilishini o'rganish katta ahamiyatga ega.
Tianeptin (buspiran kislotasi) antidepressant dori bo'lib, neyrotransmitterlar va neyroreaktivlikni modulyatsiya qilish orqali depressiv simptomlarni yaxshilaydi. Uni bir necha xil sintetik yo'llar bilan tayyorlash mumkin, biz quyida batafsil tavsiflaymiz.
1. In situ sintez usuli:
Usul dastlab 1980 yilda frantsuz kimyogari Antuan Nonklerk tomonidan ishlab chiqilgan. Bu usulda benzoik kislota (oson mavjud birikma) va tiofenkarbaldegid eritmalari aralashtiriladi va asos ishtirokida qizdirilib, buspiron kislota hosil bo‘ladi. Bu reaktsiya nuklein kislota qo'shilish reaktsiyasi (Konjugat qo'shilishi) va tiofen formaldegidning karbonilida laktonizatsiya reaktsiyasi orqali olinadi.
Tianeptin - depressiyani davolash uchun ishlatiladigan dori. Uning in situ sintez usuli quyidagi uch bosqichni o'z ichiga oladi:
1.1. Ftalik kislota izopropanol atsetali bilan reaksiyaga kirishib, diizopropil o-izopropoksibenzoat (DPA) hosil qiladi.
Reaktsiya tenglamasi: ftalik kislota plyus 2-izopropanol → diizopropil o-izopropoksibenzoat plyus H2O*
Birinchidan, reaktorga ftalik kislota va izopropanol qo'shing, aralashtirib, qizdirib yaxshilab aralashtiring. Keyin asetal katalizator va stabilizator qo'shing, so'ngra reaktsiya haroratini 120 darajaga ko'taring va reaktsiyani 4-6 soat davomida bajaring. Nihoyat, reaksiya mahsuloti sovutiladi va filtrlanadi.
1.2. DPA etilen oksidi bilan reaksiyaga kirishib, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[4,5]dioksolinil-3,5-diizopropoksibenzoy kislota (THB) hosil qiladi.
Reaktsiya tenglamasi: diizopropil o-izopropoksibenzoat plyus etilen oksidi → 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[4,5]dioksolil-3,5-diizopropoksi fenilbenzoy kislota va 2-izopropanol
Reaksiya chovgumiga avval DPA va etilen oksidini qo'shing, uni taxminan 80 darajaga qizdiring va reaksiyani 5-6 soat davom ettiring. Mahsulotlar asta-sekin shakllanadi. Reaksiya tugagandan so'ng, mahsulot birinchi navbatda izopropanol bilan ekstraksiya qilinadi, so'ngra THB mahsulotini olish uchun ekstrakt suvning ma'lum bir nisbati bilan qatlamli ekstraktsiyaga duchor bo'ladi.
1.3. Siklopropanon va 6-aminokaproik kislota ishtirokida THB tianeptin hosil qilish uchun asillanish, karbonil qaytarilishi va dekarboksillanishdan o'tadi.
Reaktsiya tenglamasi: 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[4,5]dioksolinil-3,5-diizopropoksibenzoy kislota va siklopropanon va 6-aminokaproik kislota va H2SO4 → Tianeptin va CO2 ortiqcha H3PO4 va H2O
Avval reaksiya choynakiga barcha THB, siklopropanon va 6-aminokaproik kislota soling va katalizator sifatida H2SO4 qo'shing. Reaksiya harorati 80-85 daraja C darajaga koʻtarildi va reaksiya toʻliq yakunlanmaguncha reaksiya vaqti 6-8 soat davom etdi. Keyin reaksiya mahsuloti sovitiladi, neytrallanadi, filtrlanadi, yuviladi va quritiladi va nihoyat yuqori tozalik bilan Tianeptin mahsulotini oladi.
Xulosa qilib aytganda, Tianeptinning in situ sintez usuli asetal reaktsiyasi, etilen oksidi reaktsiyasi va asillanish, karbonilni kamaytirish va dekarboksillanish reaktsiyasi kabi bir necha bosqichlarni o'z ichiga oladi. Haqiqiy tayyorgarlik jarayonida yuqori sifatli Tianeptin mahsulotlarini olish uchun reaktsiya sharoitlarini nazorat qilishni, katalizatorlardan foydalanishni va mahsulotlarni tozalashni ta'minlash kerak.
2. Giacomini sintez usuli:
Bu sintez printsipi 5-xloro-tiofen-2-formilxloridni bromoatsetat bilan reaksiyaga kirishib, 5-xloro-2-(2-bromoetoksi)-tiofen hosil qilishdan iborat. Keyin 5-xloro-2-(2-bromoetoksi)tiofen benzoat bilan reaksiyaga kirishib, etil 5-xloro-2-(2-metoksifenil)-butanespironat hosil qiladi. Ushbu birikma tianeptin hosil qilish uchun gidrolizlanadi.
Giacomini sintetik usuli Tianeptin uchun keng tarqalgan bo'lib ishlatiladigan sintetik yo'lning bir turi bo'lib, uning kimyoviy reaktsiya printsipi quyidagicha:
1. Sulfat kislota ishtirokida 2,{2}}dimetilanilin kaliy perkarbonat bilan reaksiyaga kirishib, dimetilaril keton hosil qiladi.
2. Dimetilaril keton va tiadiazolning sulfat kislota katalizi ostidagi Knoevenagel kondensatsiya reaksiyasi 7-(2,5-dimetilfenil)-3-tiadiazolil-2-butenik kislotani beradi.
3. 7-(2,5-dimetilfenil)-3-tiadiazolil-2-butenik kislota natriy borgidrid ishtirokida gidrogenatsiyaga uchraydi va tianeptin hosil qiladi.
Sintetik qadamlar:
(1) Dimetil aril keton sintezi:
(1.1) Reaksion kolbaga 2,5-dimetilanilin va kaliy perkarbonat soling, oz miqdorda sulfat kislota soling va aralashtiramiz.
(1.2) Ko'p miqdorda sulfat kislota qo'shing va harorat nazorati ostida 2 soat davomida reaksiyaga kirishing. Reaksiya harorati taxminan 0 darajadan 5 darajagacha saqlanishi kerak. Reaksiyadan so'ng filtrlash yo'li bilan o't-yashil cho'kma olingan.
(1.3) Cho'kma xloroformga qo'shildi va oq igna o'xshash kristallarni olish uchun etanol bilan qayta kristallandi. Filtrlash va quritishdan so'ng mahsulot dimetil aril keton olindi.
(2) 7-(2,5-dimetilfenil)-3-tiadiazolil-2-butenik kislota sintezi:
(2.1) Siklogeksanga dimetil aril keton va tiadiazol qo'shing va aralashtirish uchun aralashtiring.
(2.2) Ko'p miqdorda sulfat kislota qo'shing va 40 gradusda 30 daqiqa davomida reaksiyaga kirishing. Reaksiyadan so'ng xona haroratiga qadar sovutiladi, bromlash alohida qo'shiladi va yana 40 darajada 1 soat davomida reaksiyaga kirishadi. Reaksiya tugagandan so'ng qizil natriy karbonat qatlami olindi.
(2.3) Qizil natriy karbonat qatlami 7-(2,5-dimetilfenil)-3-tiadiazolil-2-butenik kislota mahsulotini olish uchun filtrlangan.
(3) Tianeptin sintezi:
(3.1) Etanolga 7-(2,5-dimetilfenil)-3-tiadiazolil-2-butenik kislota va natriy borgidrid qo‘shing va aralashtiring.
(3.2) Xona haroratida doimiy aralashtirishda reaksiya eritmasiga asta-sekin diklorometan qo'shildi va 2 soat davomida reaksiyaga kirishdi. Reaksiyaning borishini ta'minlash uchun jarayon davomida isitishni davom ettirish kerak.
(3.3) Reaksiya tugagach, suyultirilgan xlorid kislota tomchilab pH 2 ga qo'shiladi. Organik qatlam n-geksan bilan ekstraktsiya qilindi va aralashmalarni olib tashlash uchun ekstraktsiya jarayoni bir necha marta takrorlandi. Keyin, Tianeptin mahsulotini olish uchun erituvchi filtrlash orqali chiqariladi.
3. Lundbek marshruti:
Lundbek marshrutining boshlang'ich materiali 2-(4-ftorofenil)propanoy kislotasi bo'lib, u 5-metil-2-(4- ga asillanish va qayta tashkil etish reaksiyalari orqali sintezlanadi. ftorofenil)-4-fenil-etil 4,5-dihidrotiofen-3-karboksilat. Keyinchalik, bu etil karboksilat vodorodlanadi va etil 5-metil-2-(4-ftorofenil)-4-fenil-4,5-dihidrotiofen{{16} hosil bo‘ladi. }}gidroksiatsetat. Ushbu etil glikolat ishqoriy sharoitda tianeptin hosil qilish uchun siklizatsiyaga uchraydi.
4. Aleksandr Makkley Uilyams:
Bu usul karbonillanish reaksiyalariga asoslangan. Birinchidan, 1,{1}}butandiol dipropionat va 3-amino-5-bromotiofen DMF ishtirokida kondensatsiya reaksiyasiga kirishadi. Keyinchalik, himoya qilishdan keyin olingan birikma kaliy karbonat ishtirokida benzoy kislotasi bilan asillanadi. Nihoyat, bu mahsulot gidroliz va laktonizatsiyadan o'tib, ishqoriy sharoitda tianeptin hosil qiladi.
5. Rao S. Rapaka sintez usuli:
Bu usulda 5-bromo-2-apelsin tiofen sulfonilxlorid bilan reaksiyaga kirishib, 5-bromo-2-sulfonilxlorotiofen hosil qiladi. Keyin bu birikma DMFda benzoy kislotasi bilan reaksiyaga kirishib, 5-benzoiloksi-2-sulfonilxlorotiofenni hosil qiladi. Keyin yuqori haroratda etilendiamin bilan reaksiyaga kirishib, Tianeptinning natriy tuzini hosil qiladi.
Xulosa qiling:
Tianeptin butun dunyoda keng qo'llaniladigan kuchli antidepressant preparatdir. Yuqorida keltirilgan beshta sintetik usullar oraliq mahsulotlar va reaktsiya sharoitlarining turli manbalariga ega, ularning har biri o'zining afzalliklari va kamchiliklariga ega. Ular orasida in-situ sintez usuli oddiy reaksiyalar va oson olinadigan xom ashyolarga ega; Lundbek marshrutining oraliq sifati nisbatan yuqori, unumdorligi past va katta miqdorda chiqindilar hosil bo'ladi; Aleksandr MakKley Uilyamsning sintez marshrutining asosiy qiyinligi bir necha bosqichli reaktsiyada yotadi; Rao S. Rapakaning sintez usuli oraliq mahsulotlarning sifati yuqoriroq va ehtiyotkorlik bilan tayyorlashni talab qiladi, Giaco Mni usuli esa murakkabroq, lekin yuqori hosil olishi mumkin.