Primidon(havola:https://ww.bloomtechz.com/sintetic-chemical/api-researching-only/primidone-powder-cas-125-33-7.html) antiepileptik preparat bo'lib, uning tarkibida izopren halqasi va ikkita karboksil funktsional guruhi mavjud. Primidonning sintetik usuli quyida keltirilgan.
1. Etilasetoatsetat va karbamid usuli
Bu Primidonning eng erta sintez usuli. Usul Etil asetoatsetat va karbamidni Primidonni tayyorlash uchun reaksiyaga kirishishdan iborat va bosqichlar quyidagicha:
(1) Etilasetoatsetat va karbamidni mutlaq etanolda qizdiring va aralashtirishda eritib yuboring.
(2) Isitish sharoitida mos ravishda 0,5 mol qo'rg'oshin asetat va kaliy nitrat qo'shing va 24 soat davomida reaksiyaga kirishing.
(3) Primidon kristallarini kislotalash, distillash, ekstraktsiya qilish, sovutish va ajratish.
Bu usul ma'lum afzalliklarga ega: xom ashyoni olish oson, operatsiya oddiy, lekin reaktsiya vaqti uzoq va hosil yuqori emas.
2. -karbolinon usuli
Ushbu usul Primidonning eng muhim sintetik usullaridan biri bo'lib, bosqichlar quyidagicha:
2.1. -karbolinonning sintezi
Avvalo, -karbolinonni sintez qilish kerak va uning sintetik yo'li quyidagicha:
(1) Benzaldegid va asetonning kondensatsiya reaksiyasi orqali oksan-2,5-dion (1,3-siklogeksandion) tayyorlang.
(2) Sikloheksandionni sirka angidrid va sulfat kislota bilan reaksiyaga kirishib, 4-okso-4-benzoiltsiklogeksan-1,3-dion (molekulyar formula C13H12O4), shuningdek, {{8} deb ham ataladi. }(benzoil) -4-okso-1,3-sikloheksandion yoki butirolakton.
(3) Kaliy karbonat katalizi ostida butirolaktonning Knoevenagel kondensatsiya reaktsiyasi, asetofenon bilan reaksiyaga kirishib -benziliden-butirolaktik kislota hosil qilish va gidrogenatsiyani qaytarish natijasida -benziliden- -butirolaktik kislota olish.
(4) Claisen kondensatsiya reaktsiyasiga ko'ra, -benziliden- -butirolaktik kislota va oktilatsetat qizdirish orqali reaksiyaga kirishib, etil-(2-oktilatsetat)karbazol-5-karboksilat (4,{) olishdi. {7}} etil difenil-2,3-karbazoledion-5-karboksilat).
(5) Nihoyat, etil-(2-oktilatsetat)karbazol-5-karboksilat asosli kataliz orqali gidrolizlanib, -karbolinon olinadi. Ushbu bosqich ushbu usulda Primidon sintezidagi asosiy qadamdir.
2.2. Primidon sintezi
Primidonning sinteziga quyidagi bosqichlar orqali erishish mumkin:
(1) oraliq mahsulot -karbolinon va simenofenonning kondensatsiya reaktsiyasi orqali olinadi.
(2) 1,{2}}dioksan-2,5-dion bilan yangi oraliq mahsulot olish uchun oraliq mahsulot bilan reaksiyaga kirishish uchun fosfor pentaklorid bilan katalizlanadi.
(3) Nihoyat, katalizator Primidon hosil qilish uchun ikkinchi kondensatsiyani katalizlash uchun ishlatiladi.
Yuqoridagi bosqichlarda birinchi qadam oraliq mahsulot olish uchun -karbolinon va simenofenonni kondensatsiya qilishdir. Ushbu reaksiyada katalizator sifatida natriy karbonatdan foydalanish kerak va reaksiya metanolda amalga oshiriladi. Bu reaksiyada -karbolinon va kumenonning karbonil guruhlari natriy karbonat bilan reaksiyaga kirishib, spirt hosil qiladi. Ushbu spirt ikkita birlashtirilgan halqalarni o'z ichiga oladi, ular Primidon molekulasidagi ikkita -karbolinon halqalaridir. Spirtli ichimliklar keyingi reaktsiyada yangi reaktiv sifatida ishtirok etishda davom etishi mumkin.
Ikkinchi bosqich fosfor pentaklorid tomonidan katalizlanadi, shuning uchun yangi oraliq mahsulot hosil bo'ladi. Ushbu oraliq mahsulotning molekulyar tuzilishida kislorod atomi -karbolinon halqasi va kumenon guruhi o'rtasida taqsimlanadi va halqa hosil qiladi. Bu halqa 3-bosqichdagi reaksiyaning oldingi qismidir.
Uchinchi bosqich - Primidon sintezi. Ushbu bosqichda natriy gidroksidi yoki kaliy gidroksidi yuqoridagi oraliq mahsulotdan Primidon hosil qilish uchun ikkinchi kondensatsiya reaktsiyasini katalizlash uchun ishlatiladi. Ushbu jarayon davomida oraliq intratsiklik kondensatsiya reaktsiyasidan o'tadi va shu bilan Primidon sintezini yakunlaydi.
Umuman olganda, -karbolinon sintez usuli Primidon sintezini amalga oshirish uchun Claisen kondensatsiyasi, Knoevenagel reaktsiyasi va intratsiklik kondensatsiya kabi turli reaktsiyalardan muvaffaqiyatli foydalanadigan Primidonning umumiy sintez usuli hisoblanadi.
3. 2-metil-2-butenik kislota metil efir usuli
Bu usul 2-metil-2-butenik kislota metil esteriga asoslanadi, Primidonni reaksiya orqali tayyorlaydi va bosqichlar quyidagicha:
(1) Primidon oraliq mahsulotini hosil qilish uchun 2-metil-2-butenik kislota metil esteri va karbamidni mutlaq etanolda qizdiring.
(2) Olingan oraliq mahsulotga natriy gidroksid qo'shing va Primidon hosil qilish uchun gidroliz qiling.
3.1. 2-Metil-2-butenik kislota metil esterining sintetik yoʻnalishi quyidagicha:
(1) 3-metilfuran-2-karboksilik kislota olish uchun izopren va chumoli kislotaning reaksiyasi.
(2) Funktsional gidroksipiridin (4-gidroksi-2-metilpiridin) hosil qilish uchun yuqori haroratda izopenten 3-format va trimetillumina reaksiyasi.
(3) Natriy gidroksid borligida dimetilfosfit (dietilfosfit) qo‘shib, poliamid katalizi ostida funktsional gidroksipiridin bilan reaksiyaga kirishib, 2-metil-2-butenik kislota metil esterini (Etil {{3}) hosil qiling. } metil-2-butenoat).
Yuqoridagi bosqichlarda birinchi qadam izoprenni chumoli kislotasi bilan reaksiyaga kirishib, 3-izopenten formatini olish, so'ngra ikki bosqichda qaytarilish va kislota katalizi orqali piridinning funktsional birikmasini olishdir. Ularning orasida kamaytirish bosqichi kiritilgan karboksil guruhini spirtli guruhga aylantiradi; kislota katalizlash bosqichi halqadagi gidroksil guruhini suvsizlantirishi va piridin birikmasini hosil qilishda yo'q qilishi mumkin. Keyin 3-bosqich 2-metil-2-butenik kislota metil esterini reaksiyaga kiritishning asosiy bosqichidir.
3. 2. Primidonning sintez jarayoni quyidagicha:
(1) Metil 2-metil-2-butenoat va benzaldegid -benziliden- -butirolaktat hosil qilish uchun Kleysen kondensatsiyasi reaksiyasidan o‘tadi.
(2) Natriy gidroksid ishtirokida -benziliden{2}}butirolaktat laktonizatsiya reaktsiyasidan o'tib, 4-benzoiloksi-4-benzilidensiklogeksandion hosil qiladi.
(3) Primidon hosil qilish uchun fosfor pentaflorid ishtirokida 4-benzoiloksi-4-benzilidensikloheksandion va izomentiliden piperidin bilan reaksiyaga kirishing.
Yuqoridagi bosqichlarda birinchi qadam, 2-metil-2-butenik kislota metil esteri va benzaldegidning Kleysen kondensatsiyasi reaksiyasi orqali -benziliden{1}}butirolaktat hosil qilishdir. Bu reaktsiya natriy gidroksid ishtirokida amalga oshirilishi kerak va reaktsiya mahsuloti yanada laktonizatsiya qilinishi mumkin.
Ikkinchi bosqichda -benziliden{1}}butirolaktat laktonizatsiya reaktsiyasidan o'tib, 4-benzoiloksi-4-benzilidensiklogeksandion hosil qiladi. Bu reaktsiya spirt molekulasini yo'q qilish orqali erishiladi va natriy gidroksidning yana bir ta'siri -benziliden- -butirolaktat tarkibidagi butirolaktik kislota qismini dekarboksilatlashdir. Yakuniy mahsulot 4-benzoiloksi-4-benzilidensiklogeksandiondir. Uning tuzilishida ikkita -karbolinon halqalarining prekursorlari mavjud.
3-bosqichda Primidonning asosiy xom ashyosi: 4-benzoiloksi-4-benzilidensikloheksandion va izomentilidenepiperidin fosfor pentafloridning katalizlanishi orqali Primidon hosil qilish uchun reaksiyaga kirishadi. Ushbu reaktsiya jarayonida izomentiliden piperidin ikkita reaktiv o'rtasidagi intratsiklik kondensatsiya reaktsiyasini rag'batlantirishda muhim rol o'ynaydi. Primidon bu bosqich orqali sintezlanadi.
Umuman olganda, 2-metil{1}}butenik kislota metil esterining sintetik usuli Primidonning muhim sintetik usullaridan biridir. Usul Primidon sintezini Claisen kondensatsiyasi, laktonizatsiya reaktsiyasi va fosfor pentaflorid katalizi kabi turli reaktsiyalar orqali amalga oshiradi. Usul tomonidan talab qilinadigan xom ashyoni olish oson va ishlatish oson va bu Primidonning keng ko'lamli sanoat ishlab chiqarishining muhim usullaridan biridir.
4. Kislota-katalizli usul:
Usul Primidonni olish uchun -karbolinon va sirka kislotasida kislota katalizatsiyasini amalga oshirishdir. Quyidagi tarzda davom eting:
(1) Sirka kislotasiga -karbolinon qo'shing, kislotali katalizator qo'shing va to'liq eriguncha aralashtiring.
(2) Reaksiya tizimiga natriy karbonat qo'shing va aralashtirishda davom eting.
(3) Reaksiya tizimi ajratildi, qattiq filtrlandi va Primidon kristallari efir bilan ekstraksiya qilindi.
Ushbu usulni ishlatish oson va natriy gidroksidi gidrolizidan foydalanishni talab qilmaydi, ammo unumdorligi past va u keng ko'lamli ishlab chiqarish uchun mos emas.
Primidon kislotasi bilan katalizlangan usulning o'ziga xos bosqichlari quyidagilardan iborat:
Birinchi qadam: metil 2-fenil-2-butenoat tayyorlash.
2-Fenil-2-butenik kislota metil esterining sintetik yoʻnalishi quyidagicha:
(1) Trans-pentadien kislotasi va vinilmetil efiri 2-metil-2-butenoik kislota metil efirini hosil qilish uchun Kleysen kondensatsiyasi reaksiyasidan o‘tadi.
(2) Natriy gidroksid ishtirokida 2-metil{2}}butenik kislota metil esteri va benzaldegid 2-fenil-2-butenik kislota metil esterini hosil qilish uchun Kleysen kondensatsiyasi reaksiyasidan o‘tadi.
Claisen kondensatsiya reaktsiyasi - bu faol metilen guruhlarini o'z ichiga olgan ikkita molekulani uglerod-uglerod aloqalarini hosil qilish orqali bog'laydigan reaktsiyalar sinfidir. Bu reaktsiya Primidon sintezidagi asosiy bosqichlardan biridir.
Ikkinchi bosqich: Primidon sintezi.
Primidonning sintezi ikkita kislota-katalizli reaktsiyani talab qiladi. Maxsus qadamlar quyidagilardan iborat:
(1) Birinchidan, katalizator (masalan, tetrahidrofuran yoki etanol) bo'lgan muhitda 2-fenil{2}}butenik kislota metil esteri va benzaldegid {{4} hosil qilish uchun kislota bilan katalizlangan reaksiyaga kirishadi. }(4-benzoiloksibenzil)-2-butenik kislota metil efiri. Bu reaksiya natijasida benzaldegidning karbonil guruhi metil 2-fenil-2-butenoat gidroksil guruhi bilan kislota-katalizlangan kondensatsiyalanib, 4-benzoiloksibenzil spirt qismini hosil qiladi.
(2) Xuddi shu katalizator ishtirokida, Primidonni olish uchun oldingi bosqichning reaktsiya mahsuloti va dimetilformamid o'rtasida kislota-katalizlangan reaktsiyani bajaring. Bu reaksiya oldingi bosqichdagi reaksiya mahsulotidagi 4-benzoiloksibenzil spirti qismini diformamid bilan birlashtirib, ikkita -karbolinon halqasi tuzilishini hosil qiladi.
Primidon kislotasi bilan katalizlangan usulning reaktsiya mexanizmi quyidagicha:
Birinchidan, 2-fenil-2-butenik kislota metil esteri va benzaldegid kislota bilan katalizlangan Kleysen kondensatsiyasi reaksiyasidan o‘tib, 2-(4-benzoiloksibenzil)-2-butenik kislota metilini hosil qiladi. efir. Reaksiya jarayonida benzaldegidning karbonil qismi va 2-fenil-2-butenik kislotaning gidroksil qismi besh a'zoli halqada qo'shimcha hosil qiladi va bir vaqtning o'zida 1,{{10} hosil qiladi. }} suvsizlanish mahsuloti, ya'ni ketol.
Keyinchalik, 2-(4-benzoiloksibenzil)-2-butenik kislota metil esteri va diformamid kislota katalizi ostida reaksiyaga kirishib, Primidon hosil qiladi. Beton reaksiya bosqichlari quyidagicha:
(1) Keton spirtining vodorod atomi katalizatorda (masalan, tetrahidrofuran yoki etanol) OH^- bilan vodorod aloqasini hosil qiladi, shuning uchun karbonil va boshqa qismlar tashqariga ko'chiriladi, bu uni yaxshi tark etish guruhiga aylantiradi.
(2) Shu asosda keton spirti ikki aʼzoli halqa hosil qilish uchun kondensatsiyalanadi, soʻngra primidon 3-(4-benzoiloksibenzil){{4} prekursorini hosil qilish uchun nukleofil qoʻshilish reaksiyasi sodir boʻladi. }gidroksi-2,5 - dimetil- -karbolinon.
(3) Oxirgi bosqichda, Primidonning yakuniy mahsulotini yaratish uchun Primidonning prekursor molekulasida halqali suvsizlanish reaktsiyasi yana sodir bo'ladi.
Umuman olganda, Primidonning kislota-katalizlangan sintezida ikkita Claisen kondensatsiyasi ketma-ket amalga oshiriladi va shu bilan benzaldegid va metil 2-fenil-2-butenoat birlashadi va Primidonning molekulyar kashshofi hosil bo'ladi. Bu jarayon reaktsiyani rivojlantirish uchun kislota katalizatsiyasini talab qiladi. Ushbu usul orqali Primidonni samarali va sodda tarzda olish mumkin va u keng tarqalgan sintetik usuldir.
Muxtasar qilib aytganda, Primidonni sintez qilishning asosiy usullari: -karbolinon usuli, 2-metil-2-butenik kislota metil efir usuli, kislota-katalizli usul va boshqalar, ular orasida -karbolinon usuli eng muhim va keng tarqalgan. ishlatilgan. Texnologiyaning rivojlanishi bilan tadqiqotchilar rentabellikni oshirish, tannarxni pasaytirish va klinik davolash uchun eng yaxshi dori vositalarini taqdim etish uchun Primidonning sintez usulini doimiy ravishda o'rganmoqdalar va takomillashtirishmoqda.