Bremelanotid(havola:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/peptide/bremelanotide-powder-cas-189691-06-3.html) sintetik polipeptid gormoni bo'lib, uning tuzilishi inson tanasida tabiiy ravishda mavjud bo'lgan leptin, tirozin va teri melaniniga o'xshaydi. Preparatning yangi turi sifatida Bremelanotid tartibga soluvchi funktsiyaga ega va ko'pincha erektil disfunktsiya va past libidoni davolashda qo'llaniladi. Kundalik hayotda foydalanish stsenariylari tobora kengayib bormoqda. Odamlarning u haqida chuqur izlanishlari bilan odamlar uning sintez usullarining ko'p turlarini kashf etdilar, ular quyida birma-bir tahlil qilinadi.
1. L-tirozindan sintezlanadi:
Asl sintez usulida Bremelanotidning tuzilishi L-tirozinni deformatsiya qilish orqali olingan. Birinchidan, L-tirozin gidroflorik kislota ishtirokida dipeptidil-L-tirozinga (Boc-Tyr(OCO)2-OH) aylanadi, bu erda Boc suksinimidometil (t-butoksikarbonil) guruhini ifodalaydi. Keyin tetrahidrofuran (THF) reagentlariga benzil spirti (PhCH2OH), 1-(3-dietilaminopropoksi)-2-(2-metazolil)etan (EDC) va N-gidroksibutandiol qo‘shing. imid (HOBt) kabi dipeptidil-L-tirozinni psevdopeptid alanin bilan birlashtira oladi (Phe-Aib-Aib-Lys(Ac)-Gly-Lys(Ac)-Aib-Leu- NH2) Bremelanotidga sintez qilindi.
(1) L-tirozinning dipeptidil-L-tirozinga aylanishi:
Birinchidan, L-tirozinni suvda eritib, kerakli miqdorda gidroflorik kislota qo'shing. Odatda, L-tirozinning konsentratsiyasi 1M va gidroflorik kislota miqdori 5-10% ni tashkil qiladi. Aralash 0-4 gradusda 1 soat turishiga ruxsat berildi va keyin so'ndi.
Keyinchalik, olingan L-tirozin-gidroftorik kislota kompleksi tetrahidrofuranga tomchilab qo'shildi. Shu bilan birga, tetrahidrofuranga benzil spirti, EDC va HOBt kabi reaksiya reagentlarining tegishli miqdori qo'shildi. Aralashtirganda 2 soat turgach, dipeptidil-L-tirozin (Boc-Tyr(OCO)2-OH) olinishi mumkin.
(2) Dipeptidil-L-tirozinning psevdopeptid alanin bilan reaksiyasi:
Olingan dipeptidil-L-tirozinni N,N-dimetilformamidda (DMF) eritib, psevdopeptid alanin qo'shing. Reaktsiya shartlariga harorat, reaksiya vaqti va reaktivlarning konsentratsiyasi va boshqalar kiradi. Bu omillar mahsulotning hosildorligi va tozaligiga ta'sir qiladi. 225 g/l konsentratsiyada Boc-Tyr(OCO)2-OH ning psevdopeptid alaninga nisbati 1:30 ni tashkil etdi.
Aralashtirib, -N,N-dimetilformamidda 24 soat turgandan so'ng, reaksiya eritmasi muzli suvga quyiladi va kislotali aldegid eritmasi bilan cho'ktiriladi. Natijada Bremelanotidning yakuniy mahsuloti.
Sintez usuli asosan quyidagi afzalliklarga ega: mahsulotning yuqori tozaligi va oddiy ishlab chiqarish jarayoni. Ammo bu usulning kamchiliklari ham bor, masalan, vaqt talab qiluvchi, yuqori narx va boshqalar.
2. Qattiq faza sintezi:
Qattiq fazali sintez hozirda Bremelanotid uchun eng ko'p qo'llaniladigan sintetik usullardan biri bo'lib, u peptid sintezi sohasida ham asosiy sintetik usul hisoblanadi. Qattiq fazali usullarda polipeptid zanjirlari aminokislotalar birliklarining ketma-ket qo'shilishi bilan qurilgan. Birinchidan, birinchi aminokislota birligi sterik jihatdan cheklovchi va parchalanmaydigan N-himoya guruhiga (masalan, Fmoc) o'zgartiriladi, keyinchalik u gözenekli muhitga biriktiriladi. Keyinchalik, akril kislotani himoya qilish guruhini, asillanish reaktsiyasini va boshqa bosqichlarni kiritish orqali har bir aminokislota birligi gözenekli muhitga qo'shiladi va asta-sekin to'liq polipeptid zanjiri quriladi. Nihoyat, N-himoya guruhini, denitrifikatsiyani va boshqalarni olib tashlash bosqichlarida ma'lum bir ketma-ketlikka ega bo'lgan Bremelanotid polipeptid zanjiri tayyorlanishi mumkin.
Qattiq fazali sintez usuli asosan quyidagi afzalliklarga ega: yuqori samaradorlik va xomashyodan yuqori foydalanish darajasi. Lekin bu sintetik usulning ham kamchiliklari bor, ishlab chiqarish jarayonida bir necha quritish va yuvish bosqichlari talab qilinadi va bu bosqichlar mahsulot sifatining pasayishiga olib keladi.
3. Suyuq fazali sintez:
Suyuq faza sintezi - suyuqlik reaktsiyasi tizimi orqali amalga oshiriladigan Bremelanotidning yana bir sintez usuli. Sintez usulining asosiy bosqichlari xom ashyoni saralash, dori molekulasini loyihalash, sintez yo'nalishini tanlash, reaktsiya, tozalash va boshqalarni o'z ichiga oladi. Qattiq fazali sintez bilan solishtirganda, suyuq fazali sintez usuli yuqori tozaligi va biologik faolligi bilan Bremelanotidni olishi mumkin. Suyuq fazali sintez usulida tez-tez ishlatiladigan reaktsiya reagentlari dihidroksietil merkaptan (EDT), etoksikarbonillovchi vosita (EEDQ), tioasetilxlorid va boshqalar.
Suyuq fazali sintez usuli asosan quyidagi afzalliklarga ega: oddiy operatsiya va yuqori mahsulot tozaligi. Biroq, bu sintez usuli, shuningdek, uzoqroq sintez muddati va yuqori narx kabi ba'zi kamchiliklarga ega.
4. Fizik-kimyoviy sintez:
Fizik-kimyoviy sintez usulida Bremelanotid fizik va kimyoviy usullar bilan sintezlanadi. Bu usul asosan ikki xil yondashuvga ega: biri qattiq-suyuq faza transformatsiyasining takroriy operatsiyasi orqali Bremelanotid sintezini amalga oshirish; ikkinchisi, fizik va mexanik siqish orqali polipeptid zanjirlarining o'z-o'zini yig'ish va polimerizatsiyasini targ'ib qilish va shu bilan Bremelanotidni sintez qilishdir.
Reaktsiya mexanizmi:
Bremelanotidning sintezi asosan L-tirozinni L-fenolik asilatga aylantirish, so'ngra L-fenolik asilat va psevdopeptidni sintez qilish va nihoyat mahsulotni olishdir. Reaktsiya mexanizmi quyidagicha:
(1) L-tirozinni L-fenol atsilatga aylantirish:
L-tirozin THF eritmasida natriy azid bilan reaksiyaga kirishib, L-fenol atsilat hosil qiladi. Natriy azid tirozindagi gidroksil guruhini azid guruhiga aylantiradi, so'ngra kislotali davolash azid guruhini fenolik asilatga aylantiradi.
(2) L-fenol atsilat kislota xloridiga aylanadi:
L-fenolik atsilat kislota xloridini hosil qilish uchun THFdagi atsetilxlorid bilan reaksiyaga kirishadi. TBHS ning besh baravar miqdori hosil bo'lgan HCl ni o'zlashtirishdir. Kislota xloridlari keyingi reaktsiyalar uchun zarur bo'lgan reaksiya oraliq moddalaridir.
(3) kislota xlorid va psevdopeptid sintezi:
Oraliq kislota xlorid DMFdagi psevdopeptid bilan reaksiyaga kirishib, Bremelanotid polipeptid zanjirini hosil qiladi. Ushbu bosqichda HOBt katalizator bo'lgan angidrid kondensatsiya reaktsiyasi sodir bo'ladi.
(4) Mahsulotni tozalash va tahlil qilish:
Yakuniy mahsulotni, shuningdek, aralashmaning tozaligi va sifatini ta'minlash uchun tozalash va tahlil qilish kerak.
Fizik-kimyoviy sintez usuli asosan quyidagi afzalliklarga ega: oddiy operatsiya va qisqa tayyorgarlik davri. Biroq, bu sintetik usulda mahsulotning past tozaligi va mahsulot xilma-xilligining etarli emasligi kabi ba'zi kamchiliklar ham mavjud.
Xulosa qilib aytadigan bo'lsak, Bremelanotidni sintez qilish usullari xilma-xil va moslashuvchan bo'lib, tanlov ko'plab omillarga bog'liq, masalan, reaktsiya sharoitlari, sintez narxi va reaktsiya vaqti va boshqalar. Qo'llaniladigan usuldan qat'i nazar, barqaror reaktsiya sharoitlari va yuqori toza mahsulotlar. Bremelanotidning muvaffaqiyatli sintezi kalitlari.