IGF-1 LR3 in'ektsiyasiteri ostiga yoki mushak ichiga yuboriladi, asosan mushaklarning o'sishini rag'batlantirish, to'qimalarni tiklashni tezlashtirish, metabolik funktsiyani yaxshilash va qarishga qarshi-qo'llaniladi. Uning ta'sir qilish mexanizmi tabiiy IGF-1ga o'xshaydi, ammo uzoq davom etadigan ta'sirlari unga klinik va jismoniy mashqlar fanida noyob afzalliklarni beradi. Hujayra yuzasida IGF-1 retseptorlari (IGF1R) bilan bog'lanib, quyi oqimdagi PI3K/Akt/mTOR signalizatsiya yo'lini faollashtiradi. Ushbu yo'l hujayra o'sishi, ko'payishi va metabolizmi uchun asosiy tartibga soluvchi tarmoq bo'lib, glyukoza tashuvchisi 4 (GLUT4) ning hujayra membranasiga ko'chirilishini rag'batlantiradi va glyukozani qabul qilish va undan foydalanishni kuchaytiradi; Bir vaqtning o'zida glyukoneogenezni inhibe qilish va qon shakar darajasini pasaytirish. Bundan tashqari, oqsil sintezini bevosita rag'batlantiradi, oqsil parchalanishini inhibe qiladi va mushak hujayralari gipertrofiyasi va proliferatsiyasini rag'batlantiradi. Cyclin D1 ni yuqori tartibga solish va Cyclin p21 ni kamaytirish orqali hujayra bo'linishi va yangilanishi tezlashadi.
|
|
|
IGF 1 LR3 COA
Altsgeymer kasalligida blyashka qayta qurish va kognitiv takomillashtirishda IGF-1 LR3 paradoksi
Altsgeymer kasalligi (AD) eng keng tarqalgan neyrodegenerativ kasallik bo'lib, beta amiloid oqsili (A) ning cho'kishi natijasida hosil bo'lgan keksalik plitalari, Tau oqsilining ortiqcha fosforlanishi natijasida hosil bo'lgan neyrofibrilyar chigallar (NFTs) va neyronlarning yo'qolishi bilan tavsiflanadi. So'nggi yillarda Altsgeymer kasalligining patofiziologiyasida insulinga o'xshash o'sish omili (IGF)-tizimining o'rni tobora ortib bormoqda. Ular orasida,IGF 1 LR3 in'ektsiyasi, molekulyar modifikatsiyalangan IGF-1 analogi sifatida uzoq yarimparchalanish davri va biologik faolligi oshishi tufayli ADni davolash tadqiqotlarida dolzarb mavzuga aylandi.
A blyashka remodeling: dalillar va mexanizm
ning eng muhim ta'siridan biriIGF 1 LR3 in'ektsiyasiADni davolashda uning A patologiyadagi tartibga soluvchi roli, xususan, blyashka qayta qurish va tozalashni rag'batlantirishda. Ushbu bo'limda IGF-1 LR3 A metabolizmiga ta'sir qiladigan eksperimental dalillar va molekulyar mexanizmlar batafsil o'rganiladi.
Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, IGF-1 LR3 bilan davolash A plitalarining tarkibi va morfologiyasini sezilarli darajada o'zgartirishi mumkin. Engel va boshqalar. 7 oy davomida intranazal LR3-IGF-1 bilan davolangan 5XFAD sichqonlarida tolali plaklarning kamayishi va ularning kortikal hududlarida inert plaklarning ko'payishi aniqlandi. Ushbu turdagi blyashka o'zgarishi katta ahamiyatga ega, chunki tolali blyashka odatda kuchli neyrotoksiklik va yallig'lanish reaktsiyalari bilan bog'liq, inert blyashka esa nisbatan yaxshi.
Eng muhimi, LR3 bilan davolash past molekulyar og'irlikdagi A oligomerlarining kamayishi bilan birga keladi. Hozirgi vaqtda A oligomerlari ADdagi asosiy neyrotoksik moddalar hisoblanadi, ular tolali A ga qaraganda kuchliroq toksiklikka ega va sinaptik disfunktsiya va kognitiv buzilish bilan chambarchas bog'liq. Shuning uchun, A oligomerlarini kamaytirish IGF-1 LR3 terapiyasining asosiy afzalliklaridan biri bo'lishi mumkin.
Tozalash mexanizmi
IGF-1 LR3 ning A klirensini rag'batlantiradigan mexanizmi hujayra fagotsitozini kuchaytirish, ferment degradatsiyasini rag'batlantirish va qon tomir klirensini yaxshilashni o'z ichiga olgan bir nechta yo'llarni o'z ichiga oladi:
Glial hujayralar{0}}vositalangan fagotsitoz
Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, IGF-1 LR3 mikrogliya va astrositlarning A ga nisbatan fagotsitik qobiliyatini oshirishi mumkin. In vitro tajribalari shuni ko'rsatdiki, LR3-IGF-1 bilan davolash BV-2 mikroglia tomonidan A 1-42 peptidining so'rilishini kuchaytirishi mumkin, bu aktinni qayta qurish va endositoz bilan bog'liq gen yo'llarining yuqori regulyatsiyasi bilan bog'liq. Shu bilan birga, tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, mikrogliyada Rack1 iskala oqsilining yo'qligi IGF-1 darajasini oshiradi, bu esa o'z navbatida IGF-1-IGF-1R signalizatsiyasi orqali astrositlarning fagotsitik qobiliyatini oshiradi va A cho'kishini kamaytiradi.
Fermentlarning parchalanish yo'li
IGF-1 signali turli A - parchalanuvchi fermentlar, jumladan insulinga bog'liq ferment (IDE), enkefalinaza (NEP) va matritsali metalloproteinazalar (MMPs)- ifodasini ko'paytirishi mumkin. Bu fermentlar A ni kichikroq, toksik bo'lmagan bo'laklarga parchalashi mumkin va shu bilan A cho'kishini kamaytiradi.
Qon tomirlarini tozalash va qon{0}}miya to'sig'i funksiyasi
IGF-1 qon-miya to'sig'i funksiyasini yaxshilaydi va A ning interstitsial suyuqlikdan periferik qonga o'tishiga yordam beradi. Bu jarayon past zichlikdagi lipoprotein retseptorlari bilan bog'liq bo'lgan 1-protein (LRP-1) va P-glikoprotein kabi A tashuvchilarining ifodalanishini tartibga solishni o'z ichiga oladi. Biroq, tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, ko'tarilgan periferik IGF-1 barcha modellarda A klirensiga ta'sir ko'rsatishi tasdiqlanmagan, bu IGF-1 ning qon tomirlarini tozalashdagi roli o'ziga xos fiziologik muhit va administratsiya usullariga bog'liq bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi.
Neyro yallig'lanishni tartibga solish
A ning cho'kishi odatda neyroyallig'lanish reaktsiyalarini qo'zg'atadi, mikrogliya va astrositlarni faollashtiradi,{0}}yallig'lanishga qarshi sitokinlarni chiqaradi va neyronlarning shikastlanishini kuchaytiradi. IGF-1 LR3 neyroyallig'lanishga tartibga soluvchi ta'sir ko'rsatadi, ehtimol NF - KB signalizatsiya yo'lini inhibe qilish va yallig'lanishga qarshi TNF-, IL-1 va IL-6 kabi yallig'lanishga qarshi sitokinlar ishlab chiqarishni kamaytirish orqali.
A patologiyasiga IGF-1 LR3 ning tartibga soluvchi ta'siri va dalillari
| Tartibga solish mexanizmi | Eksperimental dalillar | Model tizimi |
| Blyashka morfologiyasining transformatsiyasi | Fibröz plaklar kamayadi, inert plaklar ko'payadi | 5XFAD transgen sichqonlari |
| A oligomerlarining kamayishi | Past molekulyar og'irlikdagi A oligomerlari darajasining pasayishi | 5XFAD transgen sichqonlari |
| Mikrogliyaning fagotsitozi | A 1-42 peptidning so'rilishini kuchaytiring | BV-2 mikrogliya |
| Astrositlarning fagotsitozi | IGF-1 vositachiligida fagotsitar faollikning kuchayishi | Birlamchi astrositlar |
| Neyroyallig'lanishni tartibga solish | Yallig'lanishga olib keladigan sitokinlarning{0}}kamayishi | Bir nechta AD modellari |
Mintaqaviy o'ziga xos effektlar
Qizig'i shundaki, IGF-1 LR3 ning A patologiyasiga ta'siri miya mintaqasining o'ziga xosligini ko'rsatadi. Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, LR3 bilan davolash asosan miya yarim korteksidagi A plitalarida yaxshilanish kuzatilgan, ta'sir hipokampusda unchalik ahamiyatli emas. Ushbu mintaqaviy farq IGF-1R ifoda darajalaridagi farqlar, glial hujayra zichligi yoki turli miya hududlarida A cho'kma xususiyatlari bilan bog'liq bo'lishi mumkin.
O'rganish va xotira uchun asosiy miya hududi bo'lgan hipokampusdagi A patologiyasining yaxshilanmaganligi, IGF-1 LR3 bilan davolash umumiy A yukini yaxshilashda muhim kognitiv foyda keltirmasligini qisman tushuntirishi mumkin. Ushbu topilma shuni ko'rsatadiki, ADni muvaffaqiyatli davolash uchun asosiy xotira bilan bog'liq miya hududlarida etarli darajada patologik yaxshilanishni ta'minlash kerak bo'lishi mumkin.
Eksperimental dalillar
Ko'plab tadqiqotlar kognitiv rivojlanishning yo'qligini tasdiqladiIGF 1 LR3 in'ektsiyasiterapiya. Engel va boshqalar. 5XFAD sichqonlarini intranazal LR3-IGF-1 bilan 7 oy davomida davolashdi va ularning kognitiv funktsiyasini bir nechta xatti-harakatlar testlari, jumladan Morris suv labirintasi va yangi ob'ektni tanib olish orqali baholadilar. Ular kortikal A patologiyasi yaxshilangan bo'lsa-da, davolash kognitiv simptomlarni sezilarli darajada o'zgartirmaganligini aniqladilar. Xuddi shunday, odamlarda o'tkazilgan klinik tadkikotlarda plazma IGF-1 darajasining surunkali ko'tarilishi bir yillik o'sish gormoni sekretsiyasini tekshirishda AD bemorlari uchun kognitiv foyda ko'rsatmadi. Bu paradoks IGF-1 LR3 ga xos emas va shunga o'xshash hodisalar boshqa A maqsadli terapiyalarida, masalan, A ni miyadan samarali ravishda tozalashi mumkin bo'lgan, ammo cheklangan kognitiv foydalarga ega bo'lgan ba'zi A antikor terapiyalarida kuzatilgan. Bu ADning patologik mexanizmlarini hozirgi tushunishda sezilarli bo'shliqlar bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi.
Paradoksning potentsial izohi
Patologik murakkablik va qaytarilmaslik
AD murakkab ko'p patologik jarayon bo'lib, u nafaqat A cho'kmasi, balki Tau oqsilining shikastlanishi, neyroinflamasyon, sinaptik disfunktsiya va neyronlarning yo'qolishi kabi turli patologik xususiyatlarni ham o'z ichiga oladi. Kasallikning kech bosqichida bu patologik o'zgarishlar qaytarilmas nuqtaga yetgan bo'lishi mumkin va hatto A cho'kmasi tozalangan bo'lsa ham, boshqa patologik jarayonlar kasallikning rivojlanishiga va kognitiv pasayishiga olib keladi.
Ayniqsa, AD kasalliklarida kognitiv buzilishlar uchun muhim tizimli asos bo'lgan neyronlarning yo'qolishi. IGF-1 LR3 davolashning boshida sezilarli neyron yo'qotish sodir bo'lishi mumkin va A ning oddiy tozalanishi yo'qolgan neyronlar va neyron tarmoq ulanishlarini tiklay olmaydi.
Davolash vaqti oynasi muammosi
Ko'proq va ko'proq dalillar maqsadli terapiya muhim davolash vaqti oynasiga ega bo'lishi mumkinligini ko'rsatmoqda. Kasallikning dastlabki bosqichlarida, agar patologiya allaqachon mavjud bo'lsa, lekin boshqa quyi oqimdagi patologik jarayonlar hali to'liq rivojlanmagan bo'lsa, aralashuv samaraliroq bo'lishi mumkin. Kasallikning kech bosqichida, patologik kaskad reaktsiyasi to'liq boshlanganda, A ning oddiy klirensi kasallikning rivojlanishini o'zgartirish uchun endi etarli bo'lmasligi mumkin.Ko'pgina preklinik tadqiqotlarda IGF-1 LR3 bilan davolash A cho'kishi aniqlangandan keyin boshlanadi, bu esa optimal davolash oynasini o'tkazib yuborishi mumkin. Kelajakdagi tadqiqotlar kasallikning dastlabki bosqichlarida aralashuvlar samaradorligini o'rganishi kerak.
Nerv zanjirlari va sinaptik plastisiyaning buzilishi
A oligomerlariga uzoq muddatli ta'sir qilish sinaptik plastisitda doimiy o'zgarishlarga va neyron zanjirlarning disfunktsiyasiga olib kelishi mumkin, hatto A tozalangan bo'lsa ham, bu funktsional o'zgarishlar hali ham davom etishi mumkin. Ma'lumki, oligomerlar uzoq muddatli potentsiyani (LTP) susaytiradi, uzoq{2}}depressiyani (LTD) rag'batlantiradi va neyrotransmitter retseptorlari trafigiga va barqarorligiga ta'sir qiladi. Bundan tashqari, tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, IGF-1 LR3 terapiyasi past molekulyar og'irlikdagi A oligomerlarini kamaytirishi mumkin bo'lsa-da, u cheklangan ta'sirga ega bo'lishi mumkin (masalan, boshqa toksik A * turlari). 56 yoki undan yuqori molekulyar og'irlikdagi oligomerlar), ular sinaptik funktsiyani buzishda davom etishi mumkin.
Issiq teglar: igf 1 lr3 in'ektsiyasi, etkazib beruvchilar, ishlab chiqaruvchilar, zavod, ulgurji, sotib olish, narx, ommaviy, sotuv