Allopurinol kukuni, oq yoki oq rangli kristall kukun, CAS 315-30-0, molekulyar formulasi C5H4N4O, suvda yoki etanolda juda eriydi, xloroform yoki efirda erimaydi; Natriy gidroksidi yoki kaliy gidroksidida eritiladi. Uglerod kislorod skeletida 18 ta assimetrik aromatik halqa va siklik keto kislorodida 6 ta fiksatsiyalangan efir halqalari bo'lgan maxsus tuzilma. Bu tuzilish allopurinolga sezilarli sterik to'siq va kuchli kimyoviy selektivlik bilan ta'minlaydi. Allopurinol o'zining muvofiqlashtirish qobiliyati tufayli metall ionlari bilan barqaror komplekslar hosil qilishi mumkin, bu uni turli xil kimyoviy reaktsiyalar va material tayyorlashda qo'llash imkonini beradi. Ushbu modda va uning metabolitlari ksantin oksidazasini inhibe qilishi, hipoksantin va ksantinning siydik kislotasiga aylanishini oldini oladi, shu bilan siydik kislotasi sintezini kamaytiradi va qondagi siydik kislotasi kontsentratsiyasini kamaytiradi, suyaklar, bo'g'inlar va buyraklarda urat tuzlarining cho'kishini kamaytiradi. Ushbu mahsulot jigar dori fermentlarining faolligini inhibe qilishi mumkin. Shaanxi Aqi Chemical Technology Co., Ltd kompaniyasining mahsulotlari faqat ilmiy tadqiqot maqsadlari uchun mo'ljallangan. Agar siz allopurinolni onlayn sotib olishni istasangiz, iltimos, bizga elektron pochta xabarini yuboring.
|
Kimyoviy formula |
C5H4N4O |
|
Aniq massa |
136 |
|
Molekulyar og'irlik |
136 |
|
m/z |
136 (100.0%), 137 (5.4%), 137 (1.5%) |
|
Elementlarni tahlil qilish |
C, 44.12; H, 2.96; N, 41.16; O, 11.75 |
|
|
|
Hozirgi vaqtda uchta asosiy ishlab chiqarish jarayoni mavjudAllopurinol kukuni:
1-marshrut:
Etil siyanoatsetatdan (2) boshlab, u sirka angidridida trietil ortoformat bilan kondensatsiyalanadi va 3 ni oladi. Keyin gidrazin bilan sikllanadi va 3-amino-4-etiloksazol metilformat (4) hosil qiladi. Nihoyat, 1 jami 41% hosildorlik bilan formamidda tayyorlanadi.
1-qadam: Kondensatsiya reaktsiyasi
Soddalashtirilgan tenglama quyidagicha:
CH3CH2OOCCHCN+HCOOC2H5O2C2H5 ⟶ Ac2O+CH3CH2OOCCH(OCOC2H5)CN
Biroq, yuqoridagi tenglamadagi "oraliq" aniq ko'rsatilmaganligini unutmang, chunki haqiqiy kondensatsiya jarayoni murakkab qayta tartibga solish va kondensatsiya bosqichlarini o'z ichiga olishi mumkin. Yakuniy mahsulot ikkita ester guruhi va bitta nitril guruhini o'z ichiga olgan birikma.
Xomashyo:
Etil siyanoatsetat, trietil ortoformat, sirka angidrid
Reaktsiya shartlari:
Isitish, odatda oksidlanishni oldini olish uchun inert gaz (masalan, azot) himoyasi ostida amalga oshiriladi
Reaktsiya tenglamasi:
Bu ko'p bosqichli reaktsiya, lekin asosiy mahsulotning shakllanishini ifodalash uchun odatda uni bir bosqichga soddalashtirish mumkin. Biroq, haqiqiy reaktsiya mexanizmi bir nechta oraliq va bosqichlarni o'z ichiga olishi mumkin.
2-qadam: halqa reaktsiyasi
Reaktsiya tenglamasi:
CH3CH2OOCCH (OCOC2H5) CN+N2H4 ⋅ H2O ⟶ H2O+CH3 CH2OOCCH2N2HCH2OOC2H5 → CH3CH2OOCH2N2HCOCH3
Bu reaksiya jarayonini ham soddalashtiradi va gidroliz va sikllanish bir vaqtning o'zida sodir bo'ladi, deb taxmin qiladi. Darhaqiqat, efirlarning gidrolizi va gidrazin qo'shilishi birinchi navbatda sodir bo'lishi mumkin, keyin oksazol halqasini hosil qilish uchun siklizatsiya sodir bo'ladi. Yakuniy mahsulot metil 3-amino-4-etiloksazol formatidir.
Xomashyo:
Birinchi bosqich mahsuloti (CH3CH2OOCCH (OCOC2H5) CN ning soddalashtirilgan ko'rinishini hisobga olgan holda), gidrazingidrat (N2H4 ⋅ H2O)
Reaktsiya shartlari:
Odatda kislotali yoki gidroksidi sharoitda amalga oshiriladigan isitish, lekin o'ziga xos sharoitlar birinchi qadam mahsulotining xususiyatlariga bog'liq.
3-qadam: Konversiya reaktsiyasi (allopurinolni tayyorlash)
Ushbu bosqichning o'ziga xos reaktsiya shartlari va mexanizmi adabiyotga qarab farq qilishi mumkin, chunki allopurinolni sintez qilishning ko'plab usullari mavjud. Ammo odatda, bu bosqich 3-amino-4-etiloksazolkarboksilik kislota metil esterining keyingi konversiyasini o'z ichiga oladi, bu oksidlanish, qayta tashkil etish, gidroliz va boshqa bosqichlarni o'z ichiga olishi mumkin.
Ta'rif: formamidda 3-amino-4-etiloksazolkarboksilik kislota metil esteri bir qator o'zgarishlarga duch kelishi mumkin, shu jumladan mumkin bo'lgan halqa ochilishi, funktsional guruhning o'zgarishi (masalan, nitrilning amid yoki karboksil guruhiga o'zgarishi), siklizatsiya va boshqa bosqichlar, natijada allopurinol hosil qiladi. Ushbu bosqichlarning aniq mexanizmi va shartlari maxsus adabiyot yoki patentlarga murojaat qilishi kerak.
Eslatma: Allopurinol sintezi murakkab jarayon bo'lib, bir nechta patentlangan texnik tafsilotlarni o'z ichiga olishi mumkinligi sababli, yuqoridagi uchinchi bosqichning tavsifi juda kontseptualdir. Haqiqiy sintezda aniq ma'lumot olish uchun tegishli adabiyotlarga batafsil murojaat qilish kerak. Nihoyat, shuni ta'kidlash kerakki, butun sintez marshrutining umumiy rentabelligi 41% ni tashkil qiladi, ya'ni reaksiyaning har bir bosqichida xom ashyoning bir oz yo'qolishi va{3}}yangi mahsulotlarning hosil bo'lishi kuzatiladi. Shuning uchun sintez yo'lini loyihalash va optimallashtirishda umumiy hosilni yaxshilash uchun har bir bosqichda reaktsiya sharoitlari va mahsulotni tozalash usullarini diqqat bilan ko'rib chiqish kerak.
2-marshrut:
Malononitril (5) dan boshlab, sirka angidridida trietil ortoformat bilan kondensatsiyalanadi 6. 3-amino-4-pirazol (7) olish uchun suv va gidrazin qo'shiladi, so'ngra sulfat kislota bilan gidrolizlanadi va oraliq 3-amino-4-pirazol formamid (yarim sulfat formamid) sintezlanadi. Nihoyat, formamidda allopurinol olinadi.
1-qadam: Sirka angidridida malononitril va trietil ortoformatning kondensatsiyasi
Bu reaksiyada malononitrilning ikkita siyanid guruhi trietil ortoformatning ester guruhi bilan kondensatsiyalanib, yangi efir bog'i va keton guruhini hosil qiladi.
Reaktsiya shartlari:
Sirka angidrid erituvchi va katalizator sifatida isitiladi.
Reaktsiya tenglamasi:
Malononitril+trietil ortoformat -2,4-dikloro-3-oksobutirik kislota etil esteri (qisqartirilgan 6).
2-qadam: 2,4-dikloro-3-oksobutirik kislota etil esterining gidrolizlanishi va sikllanishi
Bu bosqichda 2,4-dikloro-3-oksobutirik kislota etil efiri avval suv ta'sirida gidrolizga uchraydi va efir guruhi parchalanib, karboksil guruhini hosil qiladi. Keyin gidrazinning amino guruhi keton guruhiga nukleofil qo'shilishdan o'tadi, so'ngra 3-amino-4-pirazolkarboksilik kislota etil efirini hosil qilish uchun sikllanish reaktsiyasi boshlanadi.
Reaktsiya shartlari:
Suv, hidrazin, isitish.
Reaktsiya tenglamasi:
C6H8Cl2O3+H2O+H4N2 ⟶ C6H9N3O2.
3-qadam: 3-amino-4-pirazolkarboksilik kislota etil efirining kislotali gidrolizi
Reaktsiya shartlari: konsentrlangan sulfat kislota, isitish. Reaktsiya tenglamasi: 3-amino-4-pirazolkarboksilik kislota etil efir+konsentrlangan sulfat kislota ⟶ 3-amino-4-pirazolkarboksilik kislota ⋅ H2SO4 (yarim sulfat shakli)
Ushbu bosqichda ester guruhi konsentrlangan sulfat kislota ta'sirida gidrolizga uchraydi va karboksil guruhlarini hosil qiladi. Sulfat kislotaning kuchli kislotaligi tufayli mahsulot yarim sulfat shaklida mavjud bo'lishi mumkin.
4-qadam: Formamidda 3-amino-4-pirazolkarboksamid yarimsulfatlarining siklizatsiyasi
Reaktsiya shartlari: formamid, isitish, katalizator ham talab qilinishi mumkin. Reaktsiya tenglamasi (sxema, chunki o'ziga xos mexanizm murakkab bo'lishi mumkin): 3-amino-4-pirazolkarboksilik kislota ⋅ H2SO4+formamid allopurinol+qo'shimcha mahsulot
Bu bosqich sintez marshrutining yakuniy va eng murakkab bosqichidir. Bu yerda 3-amino-4-pirazolkarboksamidning bisulfati formamidda qandaydir sikllanish reaksiyasiga kirishib, allopurinol hosil qiladi.
Allopurinol kukunisiydik kislotasi sintezini inhibe qiluvchi preparatdir. Allopurinol va uning metabolitlari gipoksantin va ksantinning siydik kislotasiga aylanishini oldini oladi, shu bilan siydik kislotasi hosil bo'lishini kamaytiradi, qon va siydikda siydik kislotasi miqdorini eruvchanlik darajasidan pastga tushiradi, siydik kislotasi kristallari hosil bo'lishining oldini oladi, bo'g'imlarda va boshqa to'qimalarda to'planib qoladi, shuningdek, gut kislotasining qaytalanishiga yordam beradi. bemorlarning to'qimalari.
Klinik foydalanish
Birlamchi va ikkilamchi giperurikemiya, ayniqsa siydik kislotasining ko'p ishlab chiqarilishi bilan giperurikemiya buyrak etishmovchiligi bilan giperurikemiya uchun ham qo'llaniladi;
Gutni davolash uchun, takroriy yoki surunkali gut uchun javob beradi. Gut nefropatiyasi bo'lgan bemorlar uchun u simptomlarni engillashtiradi va buyrakda siydik kislotasi toshlarining shakllanishini kamaytiradi;
Podagra tosh;
Siydik kislotasi buyrak toshlari va / yoki siydik kislotasi nefropatiyasi uchun.
Allopurinol asosan siydik kislotasi sintezini inhibe qilish orqali siydik kislotasini kamaytirish ta'siriga ega. Allopurinol va uning metabolitlari gipoksantin va ksantinning siydik kislotasiga aylanishini oldini olish, siydik kislotasi ishlab chiqarishni kamaytirish, qondagi siydik kislotasi miqdorini eruvchanlik darajasidan pastga tushirish, siydik kislotasining kristallar hosil bo'lishining oldini olish va bo'g'imlarda va boshqa to'qimalarda to'planishini oldini olish uchun ksantin oksidazasini inhibe qilishi mumkin. Shuning uchun u asosan giperurikemiya bilan og'rigan bemorlarda qo'llanilishi mumkin. Qonda siydik kislotasi kontsentratsiyasi ushbu preparatni qabul qilganidan keyin 24 soatdan keyin pasayishni boshlaydi va pasayish 2-4 hafta ichida eng aniq bo'ladi. Allopurinol asosan klinik amaliyotda birlamchi yoki ikkilamchi giperurikemiya, ayniqsa siydik kislotasining ortiqcha ishlab chiqarilishi natijasida kelib chiqqan giperurikemiya uchun ishlatilishi mumkin. Bundan tashqari, takroriy hujumlar yoki surunkali gut uchun ham foydalanish mumkin. Bundan tashqari, gut toshli bemorlarda ham foydalanish mumkin. Urik kislotasi buyrak toshlari va siydik kislotasi nefropatiyasiga ma'lum ta'sir ko'rsatadi. Buyrak etishmovchiligi bo'lgan bemorlarda giperurikemiyada ham foydalanish mumkin.
Allopurinol kukuni, shuningdek, allopurinol sifatida ham tanilgan, giperurikemiya va gutni davolash uchun keng qo'llaniladigan dori. Uning asosiy ta'sir qilish mexanizmi ksantin oksidazasini inhibe qilish orqali siydik kislotasi ishlab chiqarishni kamaytirish, shu bilan plazmadagi siydik kislotasi kontsentratsiyasini nazorat qilish va gut belgilarini bartaraf etish maqsadiga erishishdir.
Tarqatish
Allopurinolning tanadagi tarqalish xususiyatlari asosan uning fizik va kimyoviy xususiyatlariga va plazma oqsillari bilan bog'lanish qobiliyatiga bog'liq. Ammo shuni ta'kidlash kerakki, allopurinol va uning faol metaboliti oksipurinol plazma oqsillari bilan bog'lana olmaydi, ya'ni ularning qondagi erkin kontsentratsiyasi yuqori va butun tanadagi turli to'qimalar va organlarga tez tarqaladi.
Allopurinol inson tanasiga og'iz orqali yuborilganda, u oshqozon-ichak traktida tez so'riladi va qabul qilinganidan keyin 2-6 soat ichida qondagi eng yuqori konsentratsiyasiga etadi. Plazma oqsillari bilan bog'lanishiga ta'sir qilmaganligi sababli, allopurinol hujayra membranasiga erkin kirib, to'qima hujayralarining ichki qismiga kirishi mumkin. Bu bo'g'imlar, buyraklar va boshqalar kabi gut lezyonlarida to'g'ridan-to'g'ri siydik kislotasini kamaytirishga imkon beradi.
Bundan tashqari, allopurinol to'qimalarda uzoqroq yashash muddatiga ega, bu siydik kislotasi ishlab chiqarishni doimiy ravishda inhibe qilishga va siydik kislotasi kristallarining cho'kishini kamaytirishga yordam beradi. Ayniqsa, podagraning surunkali bosqichida allopurinol plazmadagi siydik kislotasining past darajasini barqaror ushlab turishi, podagra tofining erishini rag'batlantirishi va qo'shma to'qimalarni tiklashi mumkin.
Metabolizatsiya
Tanadagi allopurinolning metabolik jarayoni asosan jigarda sodir bo'ladi. Jigarda allopurinol bir qator fermentativ reaktsiyalar orqali oksipurinol kabi faol metabolitlarga aylanadi. Ushbu metabolitlar allopurinolga o'xshash farmakologik ta'sirga ega, ular ksantin oksidaza faolligini yanada inhibe qilishi va siydik kislotasi ishlab chiqarishni kamaytirishi mumkin.
Shunisi e'tiborga loyiqki, allopurinolning metabolik jarayoni ko'plab omillarga ta'sir qiladi. Misol uchun, jigar disfunktsiyasi bo'lgan bemorlarda allopurinolning metabolik qobiliyati pasaygan bo'lishi mumkin, bu esa preparatni uzoq vaqt ushlab turish vaqtiga va tanadagi nojo'ya ta'sirlarning kuchayishiga olib keladi. Bundan tashqari, rifampitsin va azatioprin kabi ba'zi dorilar allopurinol bilan o'zaro ta'sir qilishi mumkin, bu uning metabolizm tezligi va samaradorligiga ta'sir qiladi.
Chiqarish
Allopurinol va uning metabolitlarining tanadan chiqarilishi asosan buyraklar orqali amalga oshiriladi. Ular asl shaklida yoki metabolitlar shaklida siydik bilan chiqariladi. Buyrak orqali chiqarilishi allopurinolni yo'q qilishning asosiy yo'lidir, shuning uchun buyrak funktsiyasi holati allopurinolning chiqarilish tezligi va samaradorligiga sezilarli ta'sir ko'rsatadi.
Oddiy sharoitlarda allopurinolning yarim umri-14-28 soatni tashkil qiladi. Bu shuni anglatadiki, ma'muriyatdan keyin ma'lum vaqt oralig'ida preparat kontsentratsiyasi asta-sekin kamayadi va oxir-oqibat butunlay yo'q qilinadi. Shu bilan birga, buyrak etishmovchiligi holatlarida allopurinolning chiqarilish tezligi sekinlashadi, bu organizmda preparatning uzoq vaqt saqlanishiga va plazma kontsentratsiyasining oshishiga olib keladi. Bu preparatning yon ta'siri xavfini oshirishi va davolash samaradorligiga ta'sir qilishi mumkin. Bundan tashqari, benzbromaron kabi siydik kislotasini chiqarib yuboruvchi dorilarni qo'llash allopurinol va uning metabolitlarining chiqarilish tezligini oshirishi mumkin. Shu bilan birga, kombinatsiyalangan terapiyani qo'llashda dorilar o'rtasidagi o'zaro ta'sirga va nojo'ya ta'sirlarning mumkin bo'lgan xavfiga e'tibor qaratish lozim. Tanadagi tarqalish, metabolizm va ajralib chiqish jarayoni murakkab va aniq jarayondir. Uning farmakokinetik xususiyatlarini tushunish va bemorning o'ziga xos holatiga qarab individual davolash rejalarini ishlab chiqish orqali allopurinolning terapevtik ta'sirini maksimal darajada oshirish mumkin, shu bilan birga salbiy reaktsiyalar paydo bo'lishi kamayadi.
Allopurinolning giperurikemiya{0}}bilan bog'liq kasalliklarni davolashdagi roli misli ko'rilmagan bo'lib, podagra, TLS oldini olish va nefrolitiazda samaradorligi isbotlangan. Uning xavfsizlik profili, garchi kamdan-kam uchraydigan, ammo jiddiy reaktsiyalar bilan buzilgan bo'lsa-da, bemorni ehtiyotkorlik bilan tanlash, dozani sozlash va monitoring qilish orqali yumshatish mumkin. Farmakologik tamoyillarni klinik hushyorlik bilan birlashtirgan holda, tibbiyot xodimlari allopurinolning foydasini maksimal darajada oshirishi mumkin, shu bilan birga xavflarni minimallashtirish va bemorga optimal parvarish qilishni ta'minlaydi.
Issiq teglar: allopurinol kukuni kas 315-30-0, etkazib beruvchilar, ishlab chiqaruvchilar, zavod, ulgurji, sotib olish, narx, ommaviy, sotuvda