Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. Xitoyda itrakonazol 500mg eng tajribali ishlab chiqaruvchilari va yetkazib beruvchilaridan biri hisoblanadi. Fabrikamızdan sotiladigan ulgurji ommaviy yuqori sifatli itrakonazol 500mgga xush kelibsiz. Yaxshi xizmat va o'rtacha narx mavjud.
Itrakonazol 500 mgCAS raqami 84625-61-6 va C₃₅H₃₈Cl₂N₈O₄ molekulyar formulasi bilan aniqlangan 500 mg spetsifikatsiyaga ega, aniq jismoniy va kimyoviy xususiyatlarga ega sintetik triazol antifungal preparatdir. Oddiy xona haroratida (20-25 daraja) va atmosfera bosimi sharoitida bu birikma kulrang-oqdan och sariq ranggacha bo'lgan kristall kukun shaklida namoyon bo'ladi, u vizual ravishda dastlabki quruq holatda aniq aglomeratsiyasiz, nozik, bir xil zarracha tuzilishi bilan tavsiflanadi. Xushbo'y hidsiz yoki o'tkir bo'lmagan zaif, o'ziga xos hid chiqaradi va uning kimyoviy tuzilishiga xos bo'lib, uni boshqa shunga o'xshash antifungal kukunlardan ajratib turadi.
Kukun xususiyatlariga ko'ra, itrakonazol quruq muhitda saqlanganida yaxshi oqimga ega bo'lib, farmatsevtika ishlab chiqarish jarayonida tortish, o'tkazish va dastlabki aralashtirish kabi ishlov berish operatsiyalarini osonlashtiradigan asosiy xususiyatdir. Bu qulay oquvchanlik uning zarrachalarining muntazam kristalli tuzilishi va quruq zarrachalar orasidagi past sirt yopishqoqligi bilan bog'liq. Shu bilan birga, kukun juda gigroskopikdir, ya'ni u atrofdagi havodan namlikni yutish tendentsiyasiga ega. Nisbiy namligi 60% dan ortiq bo'lgan muhitga ta'sir qilgandan so'ng, zarrachalar yuzasi asta-sekin suv molekulalarini adsorbsiya qiladi, bu esa sirt yopishqoqligi va zarrachalar orasidagi-birikishning oshishiga olib keladi. Bu oxir-oqibatda to'planish, siqilish yoki hatto kichik bo'laklarga aglomeratsiyaga olib keladi, bu esa uning qayta ishlanishini jiddiy ravishda buzadi. Shuning uchun qattiq saqlash shartlari majburiydir: uni namlikdan himoyalangan materiallardan-yopilgan idishda (masalan, alyuminiy{8}plastik kompozit qadoqlash yoki rezina tiqinli shisha butilkalar) va quruq omborda namligi nazorat qilinadigan (nisbiy namlik%) saqlanishi kerak. uning jismoniy holatining barqarorligi.
Kimyoviy birikma haqida qo'shimcha ma'lumotlar:
Bizning mahsulot shakli
Itrakonazol COA
Itrakonazolning eruvchanligi uning eng muhim fizik xususiyatlaridan biri bo'lib, bu preparatning so'rilish samaradorligi va formulasini yaratish strategiyasini bevosita belgilaydi.
Eruvchanlik
Suvda eruvchanligi juda past:
Neytral pH sharoitida, ning to'yingan eruvchanligiitrakonazol 500 mgsuvli eritmada 1ng/ml dan kam va u suvda deyarli erimaydi. Bu xususiyat uning molekulyar tuzilishidagi kuchli hidrofobik guruhlar, masalan, diklorofenil, triazol halqasi va piperazin halqasi bilan bog'liq bo'lib, bu preparatning oshqozon-ichak traktida erishi va so'rilishini qiyinlashtiradi.
Organik erituvchining eruvchanligi:
Itrakonazol xloroform (50 mg/ml), dimetil sulfoksid (DMSO) va N, N-dimetilformamid (DMF) kabi organik erituvchilarda eriydi va shaffof eritma hosil qiladi. Bu xususiyat preparatni tahlil qilishda tarkibni aniqlash yoki tarkibiy identifikatsiyalash uchun namunalarni eritish uchun ishlatiladi.
PH ga bog'liq eritma:
Oshqozon kislotasi kabi kuchli kislotali muhitda itrakonazolning eruvchanligi biroz oshadi, ammo uning og'iz orqali so'rilishini ta'minlash uchun hali ham etarli emas. Shuning uchun siklodekstrinni qo'shish texnologiyasi (masalan, gidroksipropil - - siklodekstrin bilan 1: 1 inklyuziya kompleksini shakllantirish) yoki nanokristal texnologiyasi ko'pincha preparatning eruvchanligini 5-10 mg / ml ga oshirish uchun formulalarda qo'llaniladi va shu bilan biologik mavjudligi sezilarli darajada yaxshilanadi.
|
|
|
Erish nuqtasi va qaynash nuqtasi
Erish nuqtasi:
Itrakonazolning erish nuqtasi diapazoni 165-169 daraja, bu dori tozaligini tekshirishda katta ahamiyatga ega. Yuqori tozalikka ega itrakonazol differensial skanerlash kalorimetriyasi (DSC) tahlilida keskin erish cho'qqilarini ko'rsatadi, shu bilan birga aralashmalar mavjudligi erish nuqtasining pasayishiga yoki erish oralig'ining kengayishiga olib kelishi mumkin.
Qaynash nuqtasi:
Prognoz qilingan qaynash nuqtasi 850 ± 75 daraja, ammo haqiqiy tadqiqotlarda u parchalanish xavfi pastligi sababli to'g'ridan-to'g'ri o'lchanadi. Yuqori qaynash nuqtasi xarakteristikalari itrakonazolning an'anaviy distillash sharoitida barqaror ekanligini ko'rsatadi, ammo yuqori haroratlar tufayli oksidlanish degradatsiyasini oldini olish uchun ehtiyot bo'lish kerak.
Zichlik va o'ziga xos aylanish
Zichlik:
Itrakonazolning zichligi 1,27 g/sm³ (ba'zi adabiyotlarda 1,4 g/sm³ deb qayd etilgan) ni tashkil qiladi, bu tabletkaning hajmi va og'irligini hisoblash va dozalashning aniqligini ta'minlash uchun planshetni siqish jarayonida qo'llaniladi.
Maxsus aylanish:
Dixlorometan eritmasida (konsentratsiyasi 10 mg/ml, 20 daraja) itrakonazolning o'ziga xos aylanish diapazoni -0,1 darajadan +0.1 darajaga teng bo'lib, uning molekulyar tuzilishidagi xiral markazning yuqori simmetriyasini va 1:1 ga yaqin rasemik nisbatni ko'rsatadi. Bu xususiyat enantiomerik faollikdagi farqlardan kelib chiqadigan samaradorlik tebranishlarini oldini olish uchun dori sintezida stereoselektivlikni qattiq nazorat qilishni talab qiladi.
Itrakonazol 500 mgkeng spektrli triazol antifungal dori-boʻlib, uni sintez qilish usuli bir nechta kimyoviy reaksiyalarni oʻz ichiga oladi, maqsadli mahsulotni samarali tayyorlashga erishish uchun reaksiya sharoitlarini aniq nazorat qilishni talab qiladi. Quyida uning umumiy sintez usullarining batafsil tavsifi keltirilgan:
Klassik ko'p bosqichli sintez usuli{0}}
M-diklorbenzoldan boshlab, koʻp bosqichli reaksiyalar orqali asosiy ona yadro va yon zanjir strukturasi qurilgan. Ushbu usul murakkab molekulalarni ikki qismga bo'lish uchun modulli dizayndan foydalanadi: asosiy yadro (Ia) va yon zanjir (Ib), ular alohida sintezlanadi va reaktsiya qiyinligini kamaytirish uchun biriktiriladi.
Kondensatsiya reaksiyasi: m-diklorbenzol ishqoriy sharoitda (masalan, kaliy karbonat bilan katalizlangan) 1H-1,2,4-triazol bilan kondensatsiyalanadi va oraliq IIa hosil qiladi.
Gidroliz va deatsetillanish: IIa natriy gidroksid bilan gidrolizlanib, atsetilni himoya qiluvchi guruhni olib tashlaydi, natijada IIIa hosil bo'ladi.
Metansülfonat esterifikatsiyasi: IIIa past haroratda (5 daraja) metilsulfonilxlorid bilan reaksiyaga kirishadi, bu esa keyingi yon zanjirning ulanishi uchun faol joylarni ta'minlaydigan metansülfonat Ia hosil qiladi.
Asosiy nazorat nuqtalari:
Kondensatsiya reaktsiyasi yon reaktsiyalarni oldini olish uchun qattiq harorat nazoratini (130 daraja) talab qiladi;
Metansülfonik kislota esterifikatsiyasi ester bog'lanishining gidrolizlanishini oldini olish uchun past haroratda ishlashni talab qiladi- va hosil 85% ga yetishi mumkin.
Nitrlash va qaytarilish: Xom ashyo sifatida 1- (4-metoksifenil) piperazin gidrobromiddan foydalanib, u p-xloronitrobenzol bilan kondensatsiyalanadi va IIb hosil qiladi, so'ngra faol nikel bilan katalizlangan gidrogenlash orqali IIIb ga qaytariladi (hosildorlik 81,3%).
Xloroformat asillanishi: IIIb trifosgen bilan reaksiyaga kirishib, xloroformat IVb hosil qiladi, so‘ngra gidrazingidrat bilan siklizlanib, Vb hosil qiladi (hosil 67,4%).
Alkillanish va himoyadan chiqarish: Vb VIb hosil qilish uchun 2-bromobutan bilan alkillanadi, so'ngra Ib yon zanjirini olish uchun gidrobrom kislotasi sharoitida himoyadan chiqariladi (hosildorlik 82%).
Asosiy nazorat nuqtalari:
Nitro kamaytirish haddan tashqari pasayishni oldini olish uchun vodorod bosimini nazorat qilishni talab qiladi;
Alkillanish reaksiyasi yon reaksiyalarni bostirish uchun ishqoriy va galogenlangan uglevodorodlarni partiyalarga qo‘shishni talab qiladi.
Ishqoriy sharoitda (masalan, KOH/DMF tizimi) Ia va Ib kondensatsiyalanib, xom itrakonazol hosil qiladi, u toluolni qayta kristallash orqali tozalanadi va oq kukun hosil bo'ladi (umumiy rentabellik 22,28%).
Afzalliklari:
Modulli dizayn reaktsiyani boshqarishni yaxshilaydi;
Har bir bosqichning hosildorligi barqaror va sanoat ishlab chiqarish uchun mos.
cheklovlar:
Xloroform va dioksan kabi zaharli erituvchilardan foydalanish;
Ba'zi bosqichlar qimmat katalizatorlarni talab qiladi (masalan, trifosgen).
Konvergent sintezni optimallashtirish usuli
Asosiy yadro va yon zanjirlarni sinxron ravishda tayyorlash uchun "jamlash strategiyasini" qabul qilish, umumiy reaktsiya aylanishini qisqartirish. Masalan:
Ona yadro sintezi: Xom ashyo sifatida 2,4-dikloratsetofenondan foydalanib, Ia 6 ta reaktsiyalar (kondensatsiya, gidroliz, esterifikatsiya va boshqalar) orqali hosil bo'ladi;
Yon zanjir sintezi: 1- (4-metoksifenil) piperazindan boshlab, Ib 7 bosqichli reaktsiyalar (nitrlash, qaytarilish, siklizatsiya va boshqalar) orqali hosil bo'ladi.
Optimallashtirish nuqtasi:
Fazali uzatish katalizi (masalan, TEBA) orqali nitratsiya reaktsiyasining samaradorligini oshirish;
Erituvchi o'zgarishlar sonini kamaytirish uchun DMSO/DMF aralash erituvchilardan foydalaning.
Ishqoriy sharoitda (pH 12-14) Ia va Ib 5 soat davomida 80 daraja kondensatsiyalangan. Erituvchini vakuum distillash orqali olib tashlangandan so'ng, mahsulotlar xloroform bilan ekstraksiya qilindi va toluoldan qayta kristallanish orqali tozalandi (hosil 80,3%).
Asosiy yaxshilanishlar:
Reaksiyani tezlashtirish uchun fazali uzatish katalizatorlarini (TEBA) joriy etish;
Reaksiya tezligini nazorat qilish uchun bosqichma-bosqich gidroksidi qo'shish strategiyasini qabul qilish.
Muqobil zaharli erituvchilar: benzolni toluol va dioksanni THF bilan almashtiring;
Solventni qayta tiklash: DMF va DMSO vakuumli distillash orqali qayta tiklandi, qayta ishlash darajasi 85%.
Atrof-muhit foydalari:
Uchuvchi organik birikmalar (VOC) emissiyasini kamaytirish;
Ishlab chiqarish xarajatlarini kamaytirish (to'lovga qo'shimcha xarajatlar 30% ga kamayadi).
Farmakokinetikasi: og'iz orqali so'rilish va to'qimalarda tarqalish xususiyatlari
ning farmakokinetik xususiyatlariItrakonazol 500 mgkapsulalar ularning samaradorligi va xavfsizligiga bevosita ta'sir qiladi va ularning so'rilishi, tarqalishi, metabolizmi va chiqarilish jarayonlarini tushunish klinik dori-darmonlar uchun katta ahamiyatga ega.
- Yutish:
Ovqatdan keyin qo'llash: Itrakonazol yog'da eriydigan dori bo'lib, ovqatdan so'ng darhol o't sekretsiyasini oshirish, dorining eruvchanligini oshirish va oziq-ovqatda yog'dan foydalanish orqali so'rilish tezligini oshirish mumkin. Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, ovqatdan keyin dori-darmonlarning biologik mavjudligi 55% ga yetishi mumkin, ro'za tutish esa 30% dan kam.
Cho'qqi vaqti: 200 mg ni og'iz orqali qabul qilgandan so'ng, qonda preparatning konsentratsiyasi 4,6 ± 1,3 soatda eng yuqori darajaga etadi (Cmax 0,32 ± 0,16 mkg / ml).
Dozaga bog'liqlik: 100-400 mg dozalash oralig'ida qondagi preparat kontsentratsiyasi va dozasi o'rtasida chiziqli bog'liqlik mavjud; U kuniga 400 mg dan oshganda, so'rilish to'yingan bo'lishi mumkin, bu esa bioavailabilityning pasayishiga olib keladi.
- Tarqatish:
Plazma oqsillari bilan bog'lanish darajasi: 99,8% gacha, asosan albumin bilan bog'lanadi, preparatning erkin konsentratsiyasi juda past, ammo antifungal ta'sir ko'rsatish uchun etarli.
Tashkiliy penetrativlik: o'pka, buyrak va jigar kabi organlarda dori konsentratsiyasi plazmadagidan 2-3 baravar, teri konsentratsiyasi esa plazmadan 4 baravar yuqori. Tirnoq kesikulasida preparat kontsentratsiyasi 6-9 oy davomida saqlanishi mumkin, bu esa onikomikoz kabi surunkali infektsiyalarni davolash uchun mos keladi.
Maxsus taqsimot: Vaginal to'qimalarda preparatning konsentratsiyasi kuniga bir marta 0,2 g dan 3 kun davomida davolashdan keyin 2 kun davom etishi mumkin; Kuniga ikki marta 0,2 g dan 1 kun davomida davolash 3 kun davom etishi mumkin, bu vulvovaginal kandidozni qisqa-davolash uchun asos bo'ladi.
- Metabolizm:
Asosiy metabolik fermentlar: Jigar CYP3A4 fermenti tomonidan gidroksillangan itrakonazolga metabollanadi, uning antifungal faolligi dastlabki preparatning faolligiga teng. Biologik tahlil orqali o'lchangan antifungal preparat darajasi yuqori bosimli suyuqlik xromatografiyasi yordamida tahlil qilingan dastlabki dori darajasidan taxminan uch baravar yuqori.
Metabolitlar: gidroksillanish mahsulotlariga qo'shimcha ravishda, oz miqdorda demetilatsiya, oksidlanish va bog'lovchi metabolitlar ham hosil bo'ladi, ammo antifungal faollik zaifdir.
- Chiqarish:
Dori vositalarining prototipi chiqarilishi: najas orqali chiqariladigan prototipli dorilar ishlatilgan dozaning taxminan 3-18% ni, buyraklar orqali chiqariladigan prototip dorilar esa 0,03% dan kamroqni tashkil qiladi.
Metabolitlarning chiqarilishi: Metabolitlarning 35% ga yaqini bir hafta ichida siydik bilan, qolganlari esa safro va najas bilan chiqariladi.
Terminal yarim umri-: 23,8 ± 4,7 soat, kuniga bir yoki ikki marta dozalash rejimini qo'llab-quvvatlaydi.
Xulosa bo'limi
Xulosa qilib aytganda, itrakonazol keng spektrli triazol antifungal dori sifatida aniq fizik-kimyoviy xususiyatlarga ega, jumladan, o'ziga xos eruvchanlik xususiyatlari va aniq belgilangan erish va qaynash nuqtalari-bu uning farmatsevtika rivojlanishi va formulasi dizayni uchun mustahkam poydevor yaratadi. Uning sintezi reaksiya sharoitlarini qattiq nazorat qilishni talab qiluvchi bir qancha murakkab kimyoviy reaksiyalarni o‘z ichiga oladi va optimallashtirilgan konvergent sintez usuli uni tayyorlash samaradorligini, hosildorligini va tozaligini sezilarli darajada oshirib, yirik{3}}miqyosdagi sanoat ishlab chiqarishiga kuchli texnik yordam beradi. Farmakokinetik nuqtai nazardan, uning og'iz orqali so'rilish xususiyatlari va to'qimalarning tarqalish naqshlari uning klinik qo'llanilishi va terapevtik samaradorligini aniqlaydi, bu unga maqsadli to'qimalarda antifungal ta'sir ko'rsatishga imkon beradi va turli qo'ziqorin infektsiyalarini davolashning ishonchli variantiga aylanadi.
Oldinga qarab, itrakonazolning rivojlanishi keng istiqbollarga ega. Farmatsevtika tadqiqotlarining chuqurlashishi bilan sa'y-harakatlar og'iz orqali yomon so'rilish cheklovlarini bartaraf etish va uning klinik qo'llanilishini kengaytirish uchun uning eruvchanligi va bioavailabilityni yaxshilashga qaratilgan bo'ladi. Sintez nuqtai nazaridan, konvergent sintez jarayonini yanada optimallashtirish va yanada yashil, tejamkorroq{2}}reaksiya yo‘llarini o‘rganish asosiy yo‘nalish bo‘lib, mahsulot sifatini ta’minlash bilan birga atrof-muhitga ta’sir va ishlab chiqarish xarajatlarini kamaytirishga qaratilgan. Bundan tashqari, dori-darmonlarga chidamli zamburug'lar doimiy ravishda paydo bo'lishi bilan{4}}itrakonazolni boshqa antifungal vositalar bilan birlashtirish yoki dorilarga chidamli shtammlarga nisbatan faolligini oshirish uchun uning tuzilishini o'zgartirish bo'yicha tadqiqotlar-tadqiqot nuqtasiga aylanadi. Bundan tashqari, uning antifungal faolligidan tashqari potentsial terapevtik ta'sirini o'rganish yangi qo'llash sohalarini ochishi mumkin. Umuman olganda, itrakonazol antifungal terapiya sohasida muhim rol o'ynashda davom etadi va uzluksiz texnologik innovatsiyalar uni kelajakda ko'proq qondirilmagan klinik ehtiyojlarni qondirishga undaydi.
Issiq teglar: itrakonazol 500mg, etkazib beruvchilar, ishlab chiqaruvchilar, zavod, ulgurji, sotib olish, narx, ommaviy, sotuv