Paliperidon kukuni (invega)kimyoviy modda boʻlib, kulrang oqdan och toʻq sariq ranggacha boʻlgan qattiq moddadir. Bu atipik antipsikotik preparat bo'lgan risperidonning faol metabolitidir. Bu ilmiy tadqiqot reagenti bo'lib, molekulyar biologiya, farmakologiya va boshqa ilmiy tadqiqotlarda keng qo'llaniladi. Papperidon benzoizoksazolning hosilasi, risperidonning faol metaboliti, 9-gidroksirisperidon. Bu yangi antipsikotik preparat bo'lib, uning ta'sir qilish mexanizmi to'liq aniq emas, bu adrenalin 1, 2 va gistamin H1 retseptorlari xolin va adrenalinni blokirovka qiluvchi ta'sirga ega bo'lgan dofamin D2 va 5{16}}gidroksitriptamin 2A (5HT2A) ning blokirovkalash ta'siri bilan bog'liq bo'lishi mumkin. chap qo'l va o'ng qo'l tanasi in vitro o'xshash farmakologik ta'sirga ega. Bundan tashqari, u prolaktin darajasini oshirishi mumkin.
|
Kimyoviy formula |
C23H27FN4O3 |
|
Aniq massa |
426 |
|
Molekulyar og'irlik |
426 |
|
m/z |
426 (100.0%), 427 (24.9%), 428 (2.7%), 427 (1.5%) |
|
Elementlarni tahlil qilish |
C, 64.77; H, 6.38; F, 4.45; N, 13.14; O, 11.25 |
Paliperidon kukuni, kimyoviy nomi bilan 3-[2-[4-(6-ftor-1,2-benzoizoksazol-3-il)-1-piperidinil]-etil]-6,7,8,9-tetrahidro-9-gidroksi-2-metil-4h-pirido-2-metil-4h-pirido Jonson tomonidan ishlab chiqilgan [1,2-a-Johnson-4] Qo'shma Shtatlar va 2006 yil dekabr oyida Qo'shma Shtatlar FDA tomonidan tasdiqlangan.
Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, 1 shizofreniyaning takrorlanish tezligini samarali ravishda kechiktirishi, shizofreniyani o'tkir{1}}va uzoq muddatli{2}}davolovchi davolashda qo'llanilishi, simptomlarni kamaytirishi va uzoq{3}}muddatli foydalanish bemorning ahvolini barqarorlashtirishi mumkin.
Papperidonning sintez usullari asosan quyidagilarni o'z ichiga oladi:
9-benziloksi-3 - (2-xloroetil) - 2-metil-4h-pirido[1,2-a] pirimidin-4-on (5) va 2,4-difluorofenil-4-piperidinil-keton-oksimning yopiq-sinsipizi1-ringdan keyin kondensatsiyasi, qisqarishi, umumiy rentabellik 26,4% ni tashkil etdi. Kamchilik shundaki, 2,4-difluorofenil-4-piperidinil keton oksim z / e-izomerlarga ega va keyingi tozalash qiyin; Bundan tashqari, piridin halqasining qisqarishi ham hosilga ta'sir qiluvchi oksim bog'lanishini kamaytirishni osonlashtiradi.
5 va 6-ftor-3 - (4-piperidinil) - 1,2-benzoizoenzol (7) kondensatsiyalanadi va keyin gidrogenlanadi va 1 oygacha qisqartiriladi, umumiy hosildorlik 33% ni tashkil qiladi (5 deb hisoblanadi). Bu usulning kamchiligi shundaki, izoenzol halqasi ham oson gidrogenlanadi.
3-(2-xloroetil)-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4h-piridin [1,2-a] pirimidin-4-on DMF ishtirokida Vilsmeyer Haack reaksiyasi orqali 9-pozitsiyali formil guruhiga kiritiladi, u gidrogen oksidi va peroksid bilan qayta ishlanadi. chumoli kislotasi yoki m-xloroperoksibenzoy kislotasi (mcpba) 6 ni olish uchun va keyin 7 gidroxlorid bilan kondensatsiyalanadi 1. Bu usul bilan tayyorlangan 6 ning hosildorligi atigi 33,4% ni tashkil qiladi va uni tozalash qiyin.
Xom ashyo sifatida 2-amino-3-gidroksipiridin (2) dan foydalanib, benzilni himoya qilish, sikllash, xlorlash va gidrogenatsiyani kamaytirish yoʻli bilan 6, 6 va 7 gidroxlorid, 6 va 7 gidroxloridni kondensatsiya qilish yoʻli bilan 1 ta hosil boʻldi, umumiy hosildorlik 26%1.
Laboratoriyamiz usuli 4: x2 marshrutini yaxshiladi. Benzil himoyasidan so'ng 2-amino-3-benziloksipiridin (3) olinadi. Reaksiya erituvchisi diklorometan 6 o'rniga toluol bo'lib, unumi 80,6%; Davolanishdan so'ng u to'g'ridan-to'g'ri konsentratsiyalanishi va keyin kristallanishi mumkin va operatsiya oddiy. 3. siklizatsiya va xlorlashdan keyin 5 ga erishildi. Davolanishdan keyingi davrda, toluol bilan suyultiriladi va eritmani issiq holatda, 85% hosil bilan ajrating; Ushbu tadqiqotda u avval muzli suv hammomida ammiak bilan zararsizlantirildi, so'ngra diklorometan bilan ekstraktsiya qilindi. Hosildorlikni 92% ga oshirish mumkin. 5 kamaytirildi va 6 ga debenzillashtirildi, so'ngra 1 ga nukleofil almashtirish orqali 7 gidroxlorid bilan almashtirildi. Erituvchi sifatida dmf'si o'rniga asetonitril suvi (4:1) ishlatilgan va hosil 64,4% edi. Yaxshilangan jarayon sharoitlari yumshoq va ishlatish uchun qulay. Umumiy hosil 34,6% ni tashkil qiladi.
Paliperidon atipik antipsikotik dori sifatida psixiatrik davolash sohasida muhim o'rin tutadi. Uning asosiy qo'llanilishi shizofreniya va shizofreniya atrofida bo'lib, bemorlarga o'tkir simptomlarni nazorat qilishning ikki tomonlama himoyasi va ko'p maqsadli neyrotransmitterni tartibga solish mexanizmi orqali-uzoq muddatli davolanishni ta'minlaydi.
Asosiy klinik ko'rsatkichlar
1. Shizofreniyaning butun kursini boshqarish
Bu shizofreniyaning o'tkir va davomiy bosqichlarini davolash uchun-birinchi qator doridir. O'tkir bosqichda bemorlarning og'rig'i ijobiy simptomlarni (masalan, gallyutsinatsiyalar, aldanishlar va ruhiy kasalliklar) tezda nazorat qilish orqali engillashtirilsa, saqlanish bosqichida simptomlarning takrorlanishini doimiy ravishda bostirish orqali kasallikning yomonlashuvi xavfi kamayadi. Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, dastlabki titrlash davridan keyin har 28 kunda bir marta yuboriladigan paliperidon palmitat kabi uzoq vaqt ta'sir qiluvchi in'ektsion formulalar, ayniqsa, mos kelmaydigan bemorlarda takrorlanish vaqtini sezilarli darajada kechiktirishi mumkin.
2. Shizofreniya kasalligini davolash
Shizofreniya va emotsional alomatlar (masalan, depressiya va maniya) bilan og'rigan bemorlarda ikkala simptom ham bor, paliperidon dopamin va serotonin tizimlarini muvozanatlash orqali simptomlarni ikki tomonlama tartibga solishga erishadi. Uning og'iz orqali{1}}bosib qo'yiladigan formulalari (masalan, Invega ®) Kuniga bir marta qo'llash qondagi dori konsentratsiyasini barqaror ushlab turishi va emotsional o'zgarishlarni kamaytirishi mumkin.
3. Ijtimoiy funktsiyalarni takomillashtirish
Bemorlarning ijtimoiy faoliyatini yaxshilashda ajoyib samaradorlik. Shizofreniya bilan og'rigan 1429 bemorni o'rganish shuni ko'rsatdiki, bemorlarning 98 foizi Papanitazone kengaytirilgan reliz tabletkalarini qo'llaganidan so'ng ijtimoiy funktsiya ko'rsatkichlari (SOFAS) sezilarli darajada yaxshilangan, bu ijtimoiy ko'nikmalar, kasbiy funktsiyalarni tiklash va o'z-o'zini parvarish qilish-ko'nikmalarini yaxshilash sifatida namoyon bo'ldi.
Ko'p maqsadli harakat mexanizmi
1. Neyrotransmitterlarning ikki tomonlama antagonizmi
Dopamin D2 retseptorlari va 5-gidroksitriptamin 2A (5-HT2A) retseptorlarini blokirovka qilish orqali "sezgi motor blokadasini ajratish" ga erishiladi. U D2 retseptorlari uchun yuqori afiniteye ega va dopaminning haddan tashqari stimulyatsiyasidan kelib chiqqan ijobiy simptomlarni samarali ravishda kamaytirishi mumkin; Shu bilan birga, 5-HT2A retseptorlariga antagonistik ta'sir hissiy befarqlik va ijtimoiy chekinish kabi salbiy alomatlarni engillashtirishi va ekstrapiramidal reaktsiyalar (EPS) xavfini kamaytirishi mumkin.
2. Boshqa retseptorlarni tartibga solish ta'siri
Adrenalin alfa 1, alfa 2 retseptorlari va gistamin H1 retseptorlariga engil blokirovka qiluvchi ta'sir ko'rsatadi, bu uning sedativ yon ta'sirini tushuntirishi mumkin; Ammo uning xolinergik retseptorlari va adrenalin 1 va 2 retseptorlari bilan yaqinligi yo'q, shuning uchun u kamdan-kam hollarda antikolinerjik reaktsiyalarni (masalan, quruq og'iz, ich qotishi) yoki yurak-qon tomir yon ta'sirini (gipotenziya, taxikardiya kabi) keltirib chiqaradi.
3. Neyroprotektiv salohiyat
So'nggi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, paliperidon hujayra hayotiyligini oshirish va apoptotik oqsillarning ekspressiyasini kamaytirish orqali dopamin vositachiligida neyronlarning shikastlanishiga qarshi turishi mumkin. Bu mexanizm uzoq muddatli foydalanishda kognitiv funktsiyaning yaxshilanishi bilan bog'liq bo'lishi mumkin, ammo qo'shimcha klinik tekshirish zarur.
In vivo tadqiqot:
Paliperidon kukunikonsentratsiyaga bog'liq holda hujayralardagi Rh123 va DOX to'planishini sezilarli darajada oshirdi. Paliperidon past konsentratsiyalarda (10 va 50 m M) U (25-35) va MPP (+) da yaxshi ishlaydi va faqat SH-SY5Y ni vodorod peroksid shikastlanishidan himoya qiladi. Paliperidon (100 m M) Dozasidan qat'iy nazar, turli bosimlar ta'sirida qo'zg'atilgan nozik kimyoviy kitob hujayralarining kamaytirilishini butunlay kamaytiradi. Paliperidon ko'p miqdorda glutation, past HNE va protein karbonil mahsulotlarini ishlab chiqarish kabi ko'p jihatdan boshqa APDSga qaraganda yuqori oksidlovchi stressni yo'qotish ta'siriga ega. Paliperidon eng yuqori dozada dopamin toksikligini kuchaytirdi va faqat dopamin bilan davolash qilingan hujayralar bilan solishtirganda hujayra faolligini sezilarli darajada oshirgan yagona AP edi (8,1%).
In vitro tadqiqoti:
Paliperidon kalamushlarda prefrontal korteksning bazal qatlamida hujayradan tashqari glutamatni tiklaydi. Kalamushlarda paliperidon shuningdek, hujayradan tashqari glutamatning o'tkir MK-801 tufayli ko'payishini oldini oldi. Paliperidon va estitachemicalbooklopramning birgalikda qo'llanilishi NE neyronlarning zaryadsizlanish tezligini va to'satdan neyronlar oqimining foizini inhibe qilishni tikladi. Paliperidon samarali dozalarda dozaga bog'liq holda tishlash va tajovuzkor xatti-harakatlarni kamaytiradi. Paliperidon hujumlarning sezilarli darajada kamayishiga olib keldi.
1. Farmakokinetik tadqiqotlar:
Paliperidon o'zining faol metaboliti tufayli farmakokinetik tadqiqotlarda ham keng qo'llaniladi. Ushbu tadqiqotlar dozani va qabul qilish chastotasini aniqlashga yordam berish uchun organizmdagi dorilarning konversiya va tozalash tezligini tushunishga qaratilgan. Paliperidonning metabolik yo'llari va yo'q qilish usullarini o'rganish orqali biz uning inson organizmidagi farmakokinetik xususiyatlarini yaxshiroq tushunishimiz mumkin.
2. Spektroskopik tadqiqotlar:
Paliperidon organik birikma sifatida spektroskopik tadqiqotlar uchun ham ishlatilishi mumkin. Yadro magnit-rezonans (NMR) spektroskopiyasi va infraqizil spektroskopiya Paliperidonning molekulyar tuzilishini aniqlash va tavsiflash va boshqa tarkibiy va funktsional bog'liq kimyoviy guruhlarni aniqlashga yordam berish uchun ishlatilishi mumkin.
3. Kimyoviy sintez usullari bo'yicha tadqiqotlar:
Dori-darmonlarni tadqiq qilish va ishlab chiqish sohasida kimyogarlar odatda maqsadli birikmalarni tayyorlash uchun samarali sintez usullarini ishlab chiqishga intiladilar. Paliperidonning kimyoviy sintez usullari bo'yicha tadqiqotlar ushbu dori sintezi jarayonini tushunishni yaxshilashga yordam beradi va sintez samaradorligi va hosildorligini oshirishga yordam beradi. Sintez yo'nalishini takomillashtirish va optimallashtirish orqali ishlab chiqarish xarajatlarini kamaytirish va dori bozorining ehtiyojlarini qondirish mumkin.
Paliperidon antipsikotik dori va risperidonning faol metabolitidir. Kimyoviy nomi (9RS)-3-[2-[4-(6-ftor-1,2-benzisoksazol-3-il)-1-piperidil] etil]-9-gidroksi-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido [1,2-a-] 4-piron. Bu kislorod, azot, ftor va uglerod kabi elementlarni o'z ichiga olgan bisiklik spiral skeletga ega organik birikma. Molekulyar formulasi C23H27FN4O3, molekulyar og'irligi 426,48 g/mol.
Paliperidonning molekulyar tuzilishi asosan quyidagi qismlardan iborat:
Benzol halqasining tuzilishi:
Molekulaning yuqori chap burchagida preparatning faol joylaridan biri bo'lgan nitro oksidi bo'lgan benzol halqasi mavjud.
01
Piperidin halqasi:
Benzol halqasi bilan bog'langan piperidin halqasida azot atomi mavjud bo'lib, u benzol halqasidagi o'rnini bosuvchi tuzilma bilan birgalikda preparatning yadro tuzilishini tashkil qiladi.
02
Imidazol halqasi:
Ikki azot atomini o'z ichiga olgan molekulaning o'ng tomonida joylashgan imidazol halqasi tuzilishi.
03
Yon zanjir tuzilishi:
1-gidroksi-2-metiletil tuzilishini o'z ichiga olgan piridin halqasiga ulangan.
04
Paliperidon shizofreniyaga qarshi terapevtik ta'sirini dopamin va serotoninning neyrotransmitter faolligini tartibga solish orqali amalga oshiradi. Uning molekulyar tuzilishining o'ziga xos qismlari neyrotransmitter retseptorlari bilan bog'lanib, neyron signallarning uzatilishiga ta'sir qiladi va shizofreniya belgilari boshlanishini kamaytiradi.
Ushbu moddaning yon ta'siri qanday?
Paliperidon ikkinchi avlod antipsikotik dori boʻlib, asosan shizofreniya va shizofreniya bilan bogʻliq emotsional kasalliklarni davolashda qoʻllaniladi. Uning kukun shakli odatda og'iz preparatlari yoki uzoq{2}}ta'sir qiluvchi in'ektsiyalarni tayyorlash uchun ishlatiladi. Paliperidonning yon ta'siriga kelsak, quyidagi mumkin bo'lgan salbiy reaktsiyalar mavjud:
1. Umumiy nojo'ya ta'sirlar
- Ekstrapiramidal simptomlar: mushaklarning qattiqligi, tremor, bradikineziya va boshqalar.
- Prolaktin darajasining anormal ko'tarilishi: ko'krak kattalashishi, galaktoreya, tartibsizlik hayz ko'rish, jinsiy disfunktsiya va boshqalarga olib kelishi mumkin.
- Og'irlik ortishi: Uzoq muddatli foydalanish kilogramm ortishiga olib kelishi mumkin.
- Postural gipotenziya: yotgan yoki o'tirgan holatdan to'satdan tik turganda bosh aylanishi va ko'zning qorayishi kabi belgilar paydo bo'lishi mumkin.
- Hushidan ketish: kamdan-kam hollarda hushidan ketish mumkin.
2.Yurak-qon tomir tizimining nojo'ya ta'siri
- Taxikardiya: Bu juda keng tarqalgan va doza bilan chambarchas bog'liq emas.
- Yurak urishi: bemor tez yoki tartibsiz yurak urishini his qilishi mumkin.
- QT oralig'ining uzayishi: Paliperidon QT oralig'iga ozgina ta'sir qilsa ham, ba'zi hollarda aritmiyaga olib kelishi mumkin.
3.Tizimning boshqa yon ta'siri
- Nafas olish tizimi: nafas qisilishi (noqulay oqibatlarga bog'liq bo'lmagan) tez-tez sodir bo'lishi mumkin.
- Oshqozon-ichak tizimi: qorin og'rig'i, ko'p miqdorda tupurik sekretsiyasi va boshqalar.
- Gematologiya va limfa tizimi: trombotsitopeniya (kamdan-kam hollarda).
- Markaziy asab tizimi: bosh og'rig'i, uyqusizlik, tartibsizlik, yurish anomaliyalari va muvofiqlashtirishning buzilishi.
- Immun tizimi: allergik reaktsiyalar (kamdan-kam hollarda).
4.Maxsus populyatsiyalar uchun nojo'ya ta'sirlar
- Keksa bemorlar: yurak-qon tomir kasalliklari va serebrovaskulyar noxush hodisalar (shu jumladan insult) kabi nojo'ya ta'sirlarga ko'proq moyil bo'lishi mumkin.
- Homilador ayollar: homiladorlikning so'nggi 3 oyi davomida paliperidonga duchor bo'lgan chaqaloqlarda qo'zg'alish, gipertenziya, gipotoniya, titroq, uyquchanlik, nafas olish buzilishi va ovqatlanish buzilishi kabi ekstrapiramidal simptomlar va / yoki olib tashlash belgilari bo'lishi mumkin.
5. Dori vositalarining o'zaro ta'siri
- Antiaritmik dorilar: IA yoki III sinf antiaritmik dorilar bilan birgalikda qo'llanilganda, QT oralig'ining uzayishi xavfi oshishi mumkin.
- QT oralig'ini oshiradigan boshqa dorilar: Paliperidonni ushbu dorilar bilan birgalikda qo'llashda ham ehtiyotkorlik bilan foydalanish kerak.
6. Ehtiyot choralari
- Paliperidondan foydalanganda bemorning yon ta'sirini diqqat bilan kuzatib borish va kerak bo'lganda dozani to'g'irlash yoki dori-darmonlarni o'zgartirish kerak.
- Keksa bemorlar va homilador ayollar uchun ularning dori xavfsizligiga alohida e'tibor berilishi kerak.
- Jiddiy nojo'ya ta'sirlar yoki allergik reaktsiyalar yuzaga kelsa, preparatni darhol to'xtatish va tibbiy yordamga murojaat qilish kerak.
TSS
Paliperidon abilify bilan bir xilmi?
Paliperidonning ta'sir qilish mexanizmi, shizofreniyada samarali bo'lgan boshqa dorilar kabi, noma'lum, ammo shizofreniyada preparatning terapevtik faolligi taklif qilingan.markaziy dopamin 2-toifa (D2) va serotonin-toifa 2 (5HT2A) retseptorlari antagonizmi kombinatsiyasi orqali vositachilik qiladi..
Paliperidon kayfiyatni barqarorlashtiruvchi vositami?
Garchi ushbu uchta dori vositasini tartibga solish mexanizmi turli yo'llarni o'z ichiga olgan bo'lsa-da,Paliperidon litiy va valpik kislota bilan sinaptik darajada kuzatilganiga o'xshash ifodadagi o'zgarishlarni keltirib chiqardi, bu esa uning kayfiyatni stabilizator sifatida ishlatilishini qo'llab-quvvatlaydi..
Paliperidon yuqori xavfli dorimi?
MUHIM OGOHLANTIRISH: kengaytirilgan.Demans (xotira va miya funktsiyasini yo'qotish) bilan og'rigan keksa kattalar, agar paliperidon kabi antipsikotik dorilar bilan davolansa, o'lim xavfi oshishi mumkin.. Demans bilan og'rigan keksa odamlarda antipsikotiklar bilan davolash paytida insult yoki mini insult xavfi ham oshishi mumkin.
Issiq teglar: Paliperidon kukuni kas 144598-75-4, etkazib beruvchilar, ishlab chiqaruvchilar, zavod, ulgurji, sotib olish, narx, ommaviy, sotuvda