Amunin

CRF gipotalamusning paraventrikulyar yadrosidagi neyroendokrin hujayralar tomonidan sintezlanadi va chiqariladi. Uning prekursor oqsili bir qator qayta ishlash modifikatsiyalaridan o'tadi va natijada 41 aminokislotadan iborat biologik faol peptid hosil qiladi. CRF sintezi va sekretsiyasi bir nechta omillar bilan yaxshi tartibga solinadi.

Bazal holatda CRF sekretsiyasi tananing normal fiziologik ehtiyojlariga moslashish uchun ma'lum bir ritmni saqlaydi. Tana travma, infektsiya, tashvish, qo'rquv va boshqalar kabi tashqi ogohlantirishlarga duch kelganda, bu ogohlantiruvchi signallar asab tizimi orqali gipotalamusga uzatiladi. Xususan, tashqi ogohlantirishlar hissiy organlarni faollashtirishi va markaziy asab tizimiga uzatiladigan signallarni ishlab chiqarishi mumkin, bu refleksli tartibga solish orqali CRF ajraladigan hujayralar faoliyatiga ta'sir qiladi.

Endogen opioid peptidlar ham xuddi shunday inhibitiv ta'sirga ega va CRF o'zi opioid peptidlarining faolligini oshirish orqali uning chiqarilishini inhibe qilishi mumkin. Pineal bez tomonidan chiqariladigan melatonin tashqi muhitdagi o'zgarishlar tufayli tanaga uzatiladigan signal bo'lib xizmat qiladi, bu esa organizmni reproduktiv faoliyat modellarini moslashtirishga undashi mumkin. U gipotalamus gipofiz o'qi tomonidan boshqariladigan gormonlar sekretsiyasida sirkadiyalik ritmni namoyon qiladi. Melatoninning gipotalamus gipofiz bezining tuxumdon o'qiga ta'siri inhibitivdir. Bu bolalik davrida erta jinsiy etuklikni oldini oladi va gipotalamusning kattalarda estrogenga ijobiy javob berishiga yo'l qo'ymaydi, shu bilan CRF chiqarilishini inhibe qiladi va ovulyatsiyaga ta'sir qiladi.

CRF va retseptorlari o'rtasidagi bog'lanish jarayoni ikki bosqichli faollashtirish mexanizmini namoyish etadi. Kriyoelektron mikroskopiyaning strukturaviy tahlili shuni ko'rsatdiki, CRF CRF1R retseptorining hujayradan tashqari domeniga C-terminus orqali bog'lanadi, bu C{4}}ligandning hujayradan tashqari domen retseptorlari tomonidan tez tan olinishi jarayonidir. Keyinchalik, CRF ning N-terminal alfa spirali retseptorning transmembran mintaqasiga kiritiladi, bu ligand o'ziga xosligini aniqlashda hal qiluvchi qadamdir. Ushbu ikki bosqichli tanib olish sxemasi B-sinfidagi GPCRlarning ligandlarni noto'g'ri tanib olishini oldini oladi, signal uzatilishining aniqligi va o'ziga xosligini ta'minlaydi.

PKA bir nechta maqsadli oqsillarni fosforlaydi, adrenokortikotrop gormon (ACTH) sintezi va chiqarilishini rag'batlantiradi.

ACTH qon bilan buyrak usti po‘stlog‘iga boradi va buyrak usti bezlari po‘stlog‘ining zona fasciculata va zona retikulatalariga ta’sir qilib, kortizol kabi glyukokortikoidlarning sekretsiyasini rag‘batlantiradi. Kortikosteroidlar tananing stressga javob berishida keng va muhim rol o'ynaydi. Bu tananing stressga chidamliligini oshirishi, oqsil, yog' va uglevod almashinuvini tartibga solish, immun yallig'lanish reaktsiyalarini inhibe qilish va stress ostida tananing normal fiziologik funktsiyalarini ta'minlashi mumkin. Masalan, o'tkir stressda glyukokortikoidlarning sekretsiyasi kuchayadi, bu yurak urish tezligini, qon bosimini, mushaklarning kuchlanishini, metabolik darajalarni va boshqalarni ko'payishiga olib kelishi mumkin, bu organizmni favqulodda vaziyatlarga javob berishga tayyor holatga keltiradi.

Stressga javob berishda ishtirok eting: stressni engish uchun HPA o'qi orqali glyukokortikoid sekretsiyasini tartibga solishdan tashqari,ominstressga javob berishning boshqa jihatlarida ham bevosita ishtirok etadi. O'tkir stress paytida gipotalamus paraventrikulyar yadro neyronlari tomonidan chiqariladigan CRF gipofiz ACTH sekretsiyasini rag'batlantirishi mumkin, arginin vazopressin (AVP) esa gipotalamus paraventrikulyar yadrosi CRH neyronlarida ifodalanadi va CRH bilan birgalikda chiqariladi, ACTH va kortizol sekretsiyasini kuchaytiradi. Kortizol retseptorlari bilan bog'lanib, metabolik tizimga, yurak-qon tomir tizimiga va immunitetga keng va murakkab ta'sir ko'rsatadi va organizmga favqulodda vaziyatlarga javob berishga yordam beradi.

Reproduktiv funktsiyaga ta'siri: CRF reproduktiv tizimda ham namoyon bo'ladi va reproduktiv funktsiyani tartibga solishda ishtirok etadi. Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, CRF va uning retseptorlari platsenta va jinsiy bezlar kabi periferik to'qimalarda ham ifodalanadi va tug'ilish boshlanishi kabi fiziologik faoliyatda rol o'ynaydi. Ayol hayvonlarda CRF HPA o'qi va gipotalamus gipofiz gonadal o'qi o'rtasidagi o'zaro ta'sirga ta'sir qilish orqali reproduktiv gormonlar sekretsiyasini tartibga solishi mumkin va shu bilan reproduktiv tsikl va tug'ilishga ta'sir qiladi. Misol uchun, qo'y kabi chorva mollarida CRF ning sekretsiyasi o'zgarishi naslchilik mavsumini tartibga solish bilan bog'liq bo'lishi mumkin.

So'nggi yillarda strukturaviy biologiya texnikasining rivojlanishi bilan CRF ta'sir mexanizmini molekulyar darajada o'rganishda sezilarli yutuqlarga erishildi. Xitoy Fanlar akademiyasi Shanxay Materia Medica instituti Syu Huaqiang tadqiqot guruhi va Chjeszyan universiteti Asosiy tibbiyot maktabining Chjan Yan tadqiqot guruhi hamkorligida CRF1R va CRF2R subtiplari komplekslarining uch oʻlchovli tuzilishi Gs protein trimeri bilan yakuniy elektrojen ligandning faollashuvi orqali tahlil qilindi. mikroskop. Ruxsat darajasi mos ravishda 3,0 Å va 2,8 Å edi.

Ularning orasida TM6 ma'lum bir holatda bo'shashadi va Gs oqsillarini jalb qilish uchun etarli joyni ta'minlab, o'ziga xos aminokislotalar orasidagi vodorod aloqalari bilan barqarorlashadigan burilish hosil qiladi. Retseptorning transmembran spiral bilan G s ning 5 spiralining o‘zaro ta’siri, shuningdek, retseptorning spiral 8 spirali va G 1 ning N-terminallari o‘rtasidagi o‘zaro ta’sir retseptor va Gs oqsili o‘rtasidagi o‘zaro ta’sirning asosiy interfeyslari hisoblanadi. B-sinfidagi GPCRlardagi bu yuqori darajada saqlanib qolgan "NPGQ" aminokislota va uning G'lar bilan o'zaro ta'sir qilish interfeysi B-sinf GPCR faollashuvining universal mexanizmini yanada ochib beradi.