Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. Xitoyda icatibantning eng tajribali ishlab chiqaruvchilari va yetkazib beruvchilaridan biridir. Fabrikamızdan sotiladigan ulgurji ommaviy yuqori sifatli icatibantga xush kelibsiz. Yaxshi xizmat va o'rtacha narx mavjud.
IcatibantC59H89N19O13S molekulyar formulasi va molekulyar og'irligi 1304,54 gacha aniq bo'lgan sun'iy ravishda sintez qilingan peptidli preparatdir. Preparat 18 ta aminokislotadan iborat bo'lib, D{6}}arginin (D-Arg), tiazol alanin (Thi), D-uchlamchi leysin (D-Tik) va ornitin (Oik) kabi bir nechta tabiiy bo'lmagan aminokislotalarni o'z ichiga oladi. Uning noyob aminokislota tuzilishi unga maxsus biologik faollik beradi, masalan, maqsadli retseptorlar bilan bog'lanish o'ziga xosligini oshirish uchun aminokislotalarni o'zgartirish orqali sterik to'siqni kiritish.
mahsulotlar shakli
Icatibant COA
 |
||
| Tahlil sertifikati | ||
| Murakkab nom | Icatibant | |
| Baho | Farmatsevtika darajasi | |
| CAS raqami. | 130308-48-4 | |
| Miqdori | 78g | |
| Paket standarti | PE sumkasi + Al folga sumkasi | |
| Ishlab chiqaruvchi | Shaanxi BLOOM TECH Co., Ltd | |
| Lot raqami | 202601090056 | |
| MFG | 2026 yil 9 yanvar | |
| EXP | 2029 yil 8 yanvar | |
| Tuzilishi |
|
|
| Element | Korxona standarti | Tahlil natijasi |
| Tashqi ko'rinish | Oq yoki deyarli oq kukun | Mos keldi |
| Suv tarkibi | 5,0% dan kam yoki unga teng | 0.32% |
| Quritishda yo'qotish | 1,0% dan kam yoki unga teng | 0.17% |
| Og'ir metallar | Pb 0,5 ppm dan kam yoki unga teng | N.D. |
| 0,5 ppm dan kam yoki unga teng | N.D. | |
| Hg 0,5ppm dan kam yoki unga teng | N.D. | |
| CD 0,5 ppm dan kam yoki unga teng | N.D. | |
| Tozalik (HPLC) | 99,7% dan katta yoki teng | 99.8% |
| Yagona nopoklik | <0.8% | 0.54% |
| Mikroblarning umumiy soni | 750 cfu/g dan kam yoki unga teng | 90 |
| E. Coli | 2MPN/g dan kam yoki unga teng | N.D. |
| Salmonellalar | N.D. | N.D. |
| Etanol (GC tomonidan) | 5000ppm dan kam yoki unga teng | 500ppm |
| Saqlash | Yopiq, qorong'i va quruq joyda 2-8 darajadan past haroratda saqlang | |
|
|
||
|
|
||
| C.F: | C59H89N19O13S |
| E.M: | 1304 |
| M.W: | 1305 |
| m/z: | 1304 (100.0%), 1305 (63.8%), 1306 (20.0%), 1305 (6.6%), 1306 (4.5%), 1306 (4.5%), 1307 (4.1%), 1307 (2.9%), 1306 (2.7%), 1307 (1.7%), 1307 (1.3%), 1305 (1.0%) |
| E.A: | C, 54.32; H, 6.88; N, 20.40; O, 15.94; S, 2.46 |
Bu 10 ta aminokislotadan (molekulyar formulasi: C ₅ H ₈ N ₁ O ₁ III S, molekulyar og'irligi: 1304,5) tashkil topgan sintetik peptid bo'lib, tarkibida 5 ta tabiiy bo'lmagan aminokislotalar (masalan, D-Tic, Hyp, Thi va boshqalar) o'zining biologik faolligi bilan ajralib turadi. Uning aminokislotalar ketma-ketligi Arg-Pro-Pro-Hyp-Gly-Ti-Ser-D-Tic-Oik-Arg, bu erda:
D-Tic (D-2,3-diaminopropion kislotasi) va Oik (oktahidroindol-2-karboksilik kislota) tabiiy bo'lmagan aminokislotalar bo'lib, sterik to'siq va zaryad taqsimoti orqali retseptorlarni bog'lash qobiliyatini optimallashtiradi.
Hyp (gidroksiprolin) va Thi (tiazol alanin) vodorod bog'lanishi va hidrofobik o'zaro ta'sirlar orqali retseptorlarga yaqinligini oshiradi.
Arg (arginin) qoldiqlari bradikininning C{0}}terminal tuzilishini taqlid qiladi va B ₂ retseptorining kislotali cho'ntagi bilan tuz ko'prigi hosil qiladi.
Uchinchi darajali tuzilish: U aminokislotalar yon zanjirlari, ion va vodorod aloqalari oʻrtasidagi gidrofobik oʻzaro taʼsirlar orqali oʻziga xos uch oʻlchovli konformatsiyaga buklanib, uni B ₂ retseptorlari bilan bogʻlanish joyiga yuqori darajada toʻldiruvchi qiladi. Uning yaqinligi (Ki{2}} nM) bradikininnikiga (Ki=0.3 nM) o'xshaydi va u bradikinin liazasi tomonidan parchalanishga qarshi tura oladi. Uning samaradorligi oldingi antagonistlarga qaraganda 2-3 baravar yuqori (masalan, Hoe 140).
Icatibantsintetik selektiv bradikinin B2 retseptorlari antagonisti va peptid{1}}asosidagi maqsadli terapevtik vositadir. U, birinchi navbatda, irsiy anjiyoödemning (HAE) o'tkir xurujlari uchun ko'rsatiladi, shuningdek, bradikinin vositachiligidagi patologik reaktsiyalarni tartibga solish uchun maxsus klinik dori sifatida xizmat qiladi. Uning ta'sir qilish mexanizmi bradikinin signalizatsiya yo'lining aniq blokadasida yotadi, bu HAE xurujlari natijasida kelib chiqqan bir qator patologik shikastlanishlarni tubdan inhibe qiladi.
Irsiy angioedemaning asosiy patogenezi bemorlarda C1 esteraza inhibitörünün funktsional etishmovchiligi yoki etarli emasligidan kelib chiqadi. Inson tanasida kallikrein{2}}bradikinin yo'lini tartibga soluvchi asosiy omil sifatida ushbu inhibitorning anormal funktsiyasi plazma kallikreinning haddan tashqari faollashishiga olib keladi. Haddan tashqari faollashgan kallikrein doimiy ravishda yuqori{4}}molekulyar-kininogenning parchalanishini katalizlaydi va ko'p miqdorda faol bradikinin hosil qiladi va shu bilan bir qator tipik klinik ko'rinishlarni keltirib chiqaradi.
Kuchli yallig'lanish va vazoaktiv peptid sifatida bradikinin asosan hujayra membranasidagi bradikinin B2 retseptorlari bilan bog'lanish va faollashtirish orqali fiziologik va patologik ta'sir ko'rsatadi. Qon tomirlarining endotelial hujayralari, nafas yo'llarining silliq mushak hujayralari, oshqozon-ichak shilliq qavati hujayralari va teri to'qimalari hujayralarida keng tarqalgan B2 retseptorlari shish, og'riq va yallig'lanishga vositachilik qiluvchi asosiy maqsad sifatida ishlaydi. Oddiy fiziologik sharoitda bradikinin tomonidan B2 retseptorlarining vaqtincha faollashishi qon tomirlarini tartibga solish va mahalliy mikrosirkulyatsiyani nazorat qilish kabi fiziologik jarayonlarda ishtirok etadi. O'tkir HAE xurujlari paytida esa, ortiqcha to'plangan bradikinin doimiy ravishda B2 retseptorlarini faollashtiradi va kaskadli patologik reaktsiyalarni boshlaydi.
Bir tomondan, B2 retseptorlari faollashishi qon tomir endotelial hujayralari orasidagi bo'shliqlarni kengaytiradi va kapillyar o'tkazuvchanlikni sezilarli darajada oshiradi. Ko'p miqdorda tomir ichidagi suyuqlik teri va shilliq pardalar ostidagi interstitsial bo'shliqlarga ekstravazatsiya qilinadi, buning natijasida yuz, oyoq-qo'llar, farenks va oshqozon-ichak traktida mahalliy shish paydo bo'ladi. Faringeal shish nafas olish yo'llarining obstruktsiyasiga olib kelishi va hatto hayotga xavf solishi mumkin-. Boshqa tomondan, retseptorlarning doimiy faollashuvi mahalliy yallig'lanish vositachilarining engil chiqarilishini rag'batlantiradi, to'qimalarni kengaytiruvchi og'riq va yonish hissi, shuningdek silliq mushaklarning spazmini keltirib chiqaradi. Oshqozon-ichak shishi bo'lgan bemorlarda qorin og'rig'i, ko'ngil aynishi, qusish va boshqa noqulayliklar bo'lishi mumkin.
Raqobatbardosh B2 retseptorlari antagonisti sifatida mahsulot bradikinin bilan yuqori strukturaviy homologiyaga ega. U hujayra membranasidagi bradikinin B2 retseptorlari bilan endogen bradikininga qaraganda ancha yuqori yaqinlik bilan bog'lanishi mumkin. Bog'langandan so'ng, preparat quyi oqim signal kaskadlarini faollashtirmasdan, retseptorlarni bog'lash joylarini egallaydi va shu bilan ortiqcha endogen bradikininning retseptorlarga ulanishini va faollashishini samarali ravishda bloklaydi va bradikinin vositachiligidagi patologik kaskadni manbada to'xtatadi. Mahsulot ayniqsa B2 retseptorlariga ta'sir qiladi va bradikinin B1 retseptorlari uchun aniq bog'lanish yaqinligini ko'rsatmaydi.
B1 retseptorlari asosan surunkali yallig'lanish stimulyatsiyasidan so'ng ekspressiya qilish uchun qo'zg'atilganligi va o'tkir HAE xurujlarining rivojlanishida ishtirok etmaganligi sababli, preparat maqsadli selektivlikka ega va maqsaddan tashqari{1}}ta'sirlarni minimallashtiradi.
Qo'llashdan so'ng, mahsulot bradikinin{0}}qo'zg'atadigan tomirlarning gipero'tkazuvchanligini tezda qaytaradi, to'qimalar oraliqlarida suyuqlikning uzluksiz ekssudatsiyasini to'xtatadi va silliq mushaklarning spazmini va mahalliy yallig'lanish og'rig'ini engillashtiradigan shish rivojlanishini to'xtatadi.
Klinik tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, preparat dozalashdan keyin o'nlab daqiqalar ichida g'ayritabiiy signal yo'llarini to'sib qo'yishi, o'rnatilgan shishlarni asta-sekin bartaraf etishi va o'tkir xurujlarning alomatlarini tezda engillashtirishi mumkin. Bundan tashqari, mahsulot C1 esteraza inhibitori asosiy funktsiyasiga ta'sir qilmaydi va kallikrein faolligini inhibe qilmaydi. U organizmdagi oddiy qon koagulyatsiyasi, fibrinoliz va asosiy mikrosirkulyatsiyani tartibga solishga aralashmasdan faqat quyi oqimdagi patologik yo'llarni maqsad qilib qo'yadi va bloklaydi. O'tkir HAE xurujlarining asosiy patologik bo'g'inlariga qaratilgan aniq va xavfsiz ta'sir mexanizmiga ega bo'lgan mahsulot hozirda o'tkir HAE epizodlarini simptomatik davolash uchun asosiy klinik dorilardan biri hisoblanadi.
Farmakokinetika
Teri ostiga in'ektsiya an'anaviy klinik qo'llash usuli hisoblanadiicatibant. Bu yoʻnalish preparatning fizik-kimyoviy xususiyatlariga mos keladi va kattalar bemorlarida oʻtkir HAE xurujlarini davolash talablarini qondiruvchi, past individual{1}}oʻzgaruvchanlik bilan barqaror farmakokinetik profillarni taqdim etadi.
Teri ostiga yuborilgandan keyin mahsulot juda yuqori bioavailability bilan tez so'riladi. Yagona standart 30 mg dozadan so‘ng uning mutlaq bioavailability 97% ga etadi, deyarli so‘rilishini yo‘qotmaydi. Maksimal plazma kontsentratsiyasi qabul qilinganidan keyin taxminan 30 daqiqadan so'ng- erishiladi, bu tez farmakologik ta'sir ko'rsatadi va o'tkir xurujlarni shoshilinch davolash ehtiyojlarini qondiradi.
Preparat in vivo o'rtacha tarqalish hajmiga ega, o'rtacha barqaror tarqalish hajmi-29,0±8,7 L. Dorining samarali mahalliy kontsentratsiyasini saqlab turish uchun teri va shilliq pardalar kabi shish paydo bo'lgan lezyonlarga etarlicha kirib borishi mumkin.
Uning plazma oqsillari bilan bog'lanish darajasi taxminan 44% ni tashkil qiladi, bu o'rtacha bog'lanish qobiliyatini ifodalaydi. Ko'p miqdorda erkin dori fraktsiyasi barqaror retseptor antagonizmini ta'minlaydi va dori samaradorligi to'yingan oqsil bilan bog'lanishi bilan buzilmaydi.
Metabolizm nuqtai nazaridan, mahsulot jigar sitoxrom P450 fermenti tizimi tomonidan metabolizatsiya qilinmaydi. U asosan endogen proteazlar ta'sirida faol bo'lmagan-molekulali metabolitlarga parchalanadi, bu esa jigarda dori-darmonlarni metabolizatsiya qiluvchi fermentlar bilan bog'liq dori-dorilarning o'zaro ta'sirini samarali tarzda oldini oladi. Bu xususiyat uni birlashtirilgan dori-darmonlarni talab qiladigan asosiy qo'shma kasalliklari bo'lgan bemorlarga moslashtiradi.
Mahsulot in vivo klirens profillariga mos keladi, o'rtacha plazma klirensi 245±58 ml/min va yarim chiqarilish davri taxminan 1,4±0,4 soat. Uning metabolizmi va chiqarilish tezligi barqaror bo'lib, preparatning to'planishi xavfi yo'q. Buyraklar asosiy chiqarilish yo'li bo'lib xizmat qiladi: preparatning 90% dan ortig'i siydik bilan faol bo'lmagan metabolitlar shaklida chiqariladi, 10% dan kamrog'i esa asosiy birikma sifatida buyraklar orqali chiqariladi.
Maxsus populyatsiyalar orasida keksa bemorlarda dori klirensining biroz pasayishi va dori ta'sirining engil o'sishi kuzatiladi. Yengil va o'rtacha og'irlikdagi jigar yoki buyrak etishmovchiligi bo'lgan bemorlar uchun dozani to'g'irlash talab qilinmaydi, og'ir jigar yoki buyrak funktsiyasi buzilgan bemorlar uchun ehtiyotkorlik bilan foydalanish tavsiya etiladi. Umuman olganda, mahsulot qulay farmakokinetik barqarorlikka ega.
Uning kimyoviy sintezi qattiq{0}}fazali peptid sintezi (SPPS) texnologiyasini talab qiladi, uning asosiy bosqichlari qatron tashuvchini tanlash, aminokislotalarni ulash, parchalanish va tozalashdir.
1. Sintetik marshrut dizayni: C{1}}uchidan N-terminusgacha bosqichma-bosqich kengaytma
Sintez peptid sintezining klassik strategiyasiga amal qiladi - aminokislotalarni C{1}}terminusdan (karboksil uchi) N-terminusgacha (aminokislotalarni birma-bir ulash). Muayyan qadamlar quyidagilardan iborat:
Qatronlar tashuvchini tanlash
Ko'p ishlatiladigan Vang qatroni yoki HMP qatroni yuzasida faol gidroksil guruhlari mavjud bo'lib, ular polipeptid zanjirlarining qattiq fazali biriktirilishiga erishish uchun aminokislotalarning karboksil guruhlari bilan ester bog'larini hosil qilishi mumkin. Masalan, ma'lum bir patentda boshlang'ich tashuvchi sifatida almashtirish darajasi 0,8 mmol/g bo'lgan Fmoc Arg (NO ₂) - Vang qatroni qo'llaniladi va esterifikatsiya reaktsiyasi orqali qatronga birinchi aminokislota (Fmoc Arg (NO ₂) - OH) biriktiriladi.
Fmoc himoya guruhini olib tashlash
Aminokislotalarning N-terminalidagi Fmoc himoya guruhini olib tashlash va faol aminokislotalarni ochish uchun qatronni 20% piperidin/DMF eritmasi bilan ishlang. Masalan, sintez jarayonida Fmoc guruhlarini 10 ta takroriy "aralashtiruvchi erish reaksiyasi" bosqichlari orqali to'liq olib tashlashni ta'minlash kerak.
Aminokislotalarning birma-bir ulanishi
Himoyalangan aminokislotalarni ketma-ket birlashtiring, odatda HBTU/HOBt/DIPEA tizimini birlashtiruvchi reagent sifatida ishlating. Masalan, etiban qatroni sintezida,icatibantFmoc-Oic OH, Fmoc-D-Tic{3}}OH, Fmoc-Ser (tBu) - OH va boshqalarni ketma-ket juftlashtirish zarur. Har bir ulanishdan so'ng reaktsiyaning yakuniy nuqtasi 9% dan yuqori bo'lishini ta'minlash uchun inden keton usuli yordamida aniqlanishi kerak.
Yoriq va himoyadan mahrum qilish
Barcha aminokislota konjugatlarini to'ldirgandan so'ng, peptid trifluoroasetik kislota (TFA) va lizis buferi (TFA/fenol/TIS/suv=95:2,5:0,5) aralashmasidan foydalanib, yon zanjirni himoya qiluvchi guruhlarni (masalan, tBu, Pbf va boshqalar) olib tashlagan holda qatrondan ajratildi. Misol uchun, ma'lum bir usulda 130,1 g etant Vang smolasini 15 gradusda 3 soat davomida reaksiyaga kiritib, yorilishdan keyin 55,0% tozaligi bilan 80,2 g xom mahsulot olinadi.
2. Asosiy texnologiya: tabiiy bo'lmagan aminokislotalarni aniq joriy etish
Tarkibi bir nechta tabiiy bo'lmagan aminokislotalarni o'z ichiga oladi va uning sintezi quyidagi texnik qiyinchiliklarni hal qilishni talab qiladi:
D-Tic.ning kiritilishi
D-Tik (oktahidroindol-2-karboksilik kislota) qattiq siklik aminokislota boʻlib, uni kiritish uchun maxsus bogʻlanish shartlari talab qilinadi. Misol uchun, ma'lum bir patent ulanish uchun Fmoc Ser (tBu) - D-Tic-OH dipeptid fragmentlaridan foydalanadi, bu etishmayotgan peptid aralashmalari (masalan, des-D-Tic-etibant) hosil bo'lishini sezilarli darajada kamaytiradi.
Bu Stereoskopik nazorat
Thi (tiazol alanin) oltingugurt atomlarini o'z ichiga oladi va rasemizatsiyaga moyil. Birlashtiruvchi reagentlarni (masalan, DIC/HOBt) va reaksiya haroratini (xona harorati) optimallashtirish orqali rasemik aralashmalarni (masalan, D{1}}Thi-ertiban) 0,03% dan pastroq nazorat qilish mumkin.
Arg yon zanjiri himoyasi
Argininning yon zanjiri guanidin guruhlarini o'z ichiga oladi va Pbf yoki NO ₂ guruhlari bilan himoyalangan bo'lishi kerak. Masalan, sintez jarayonida oxirgi aminokislota sifatida Boc{1}}D-Arg (NO ₂) - OPvp dan foydalanish etishmayotgan peptid aralashmalari (masalan, des-D-Arg-ertiban) hosil bo‘lishini kamaytirishi mumkin.
3. Optimallashtirish strategiyasi: Hosildorlik va tozalikni yaxshilash
Dipeptid fragmentlari strategiyasi
Qo'shni ikkita aminokislotadan dipeptid fragmentlarini (masalan, Fmoc Arg (NO ₂) - Pro OH, Fmoc Ser (tBu) - D-Tic-OH) sintez qilish ulanish bosqichida etishmayotgan peptid aralashmalarini kamaytirishi mumkin. Misol uchun, ma'lum bir usul dipeptid fragmentlari yordamida umumiy nopoklik miqdorini 8,2% dan 1,5% gacha kamaytiradi.
Yorilish sharoitlarini optimallashtirish
Yoriq eritmasining tarkibini (masalan, fenol ulushini oshirish) va reaktsiya vaqtini sozlash xom mahsulotning tozaligini yaxshilashi mumkin. Misol uchun, ma'lum bir patent xom mahsulotning tozaligini 55,0% dan 81,7% gacha oshirish uchun TFA/fenol/TIS/suv=92.5:2,5:2,5 bilan kreking eritmasidan foydalanadi.
Tozalash jarayonida innovatsiyalar
Ikki bosqichli teskari fazali xromatografiya yordamida tozalash: birinchi bosqichda 0,1% TFA/suv atsetonitril gradientli elyusiyasi, ikkinchi bosqichda esa 0,15% ammoniy asetat eritmasi atsetonitril gradientli elyusiyasi qo‘llaniladi, natijada tozaligi 99,5% dan yuqori bo‘ladi. Masalan, ma'lum bir usul ikki bosqichli tozalash orqali hosilni 55,2% dan 75% gacha oshiradi.
4. Sanoatda qo'llanilishi: xarajat va samaradorlikni muvozanatlash
Qatronlar almashtirish va qayta ishlash
Arzon narxlardagi qatron tashuvchilarni (masalan, polistirol polietilen glikol sopolimerlari) ishlab chiqish xomashyo xarajatlarini kamaytirishi mumkin. Misol uchun, ma'lum bir patentda qayta ishlanadigan qatronlar qo'llaniladi, bu bitta partiyaning narxini 30% ga kamaytiradi.
Uzluksiz oqim sintezi texnologiyasi
Aminokislota birikmasini uzluksiz ishlab chiqarishga erishish va sintez aylanishini qisqartirish uchun mikroreaktorlar yoki qattiq yotoqli reaktorlarni joriy etish. Misol uchun, ma'lum bir korxona uzluksiz oqim texnologiyasi orqali bir partiyali sintez vaqtini 72 soatdan 24 soatgacha qisqartirdi.
Yashil kimyoviy jarayon
Atrof-muhit ifloslanishini kamaytirish uchun past zaharli erituvchilardan (masalan, diklorometan o'rniga etil asetat) va katalizatorlardan (ferment katalizlangan birikma kabi) foydalaning. Misol uchun, tadqiqotda erituvchidan foydalanishni 50% ga kamaytirish uchun lipaz katalizlangan birikma ishlatilgan.
Mahsulotning kimyoviy sintezi qattiq{0}}fazali peptid sintezi texnologiyasini talab qiladi, u tabiiy boʻlmagan aminokislotalarni aniq joriy etishga, parchalanish sharoitlarini optimallashtirishga va tozalash jarayonlarini yangilashga qaratilgan.
Issiq teglar: Icatibant, etkazib beruvchilar, ishlab chiqaruvchilar, zavod, ulgurji, sotib olish, narx, ommaviy, sotish