Protirelin peptid

(I) Hipotiroidizm etiologiyasining differentsial diagnostikasi

ning asosiy klinik qo'llanilishiprotirelin peptidiBirlamchi va ikkilamchi (gipofiz/gipotalamik) hipotiroidizmni aniq farqlashda yotadi, bu faqat sarum T3, T4 va TSH ni o'lchash cheklovlarini ko'rib chiqadi. Birlamchi hipotiroidizm qalqonsimon bezning ichki lezyonlaridan kelib chiqadi, bazal TSH darajasi sezilarli darajada oshadi. Protirelinni vena ichiga yuborilgandan so'ng (200-500 ug) gipofizning TSH{6}}ajratuvchi hujayralari mustahkam javob beradi, qon zardobidagi TSH cho'qqisi qiymatlari sog'lom odamlarda kuzatilgan cho'qqi vaqtiga (15-30 daqiqa) mos ravishda boshlang'ich darajaga nisbatan 3-5 baravar ortadi.

Aksincha, ikkilamchi hipotiroidizm oldingi gipofiz funktsiyasining buzilishidan kelib chiqadi; TSH darajasi past yoki normal bo'lsa ham, protirelin in'ektsiyasidan keyin TSH sezilarli darajada ko'tarilmaydi (cho'qqisi <2 × boshlang'ich) yoki kechiktirilgan javob. Gipotalamik hipotiroidizm TSHning kechikishi bilan namoyon bo'ladi, uning cho'qqilari in'ektsiyadan 60-90 minut o'tgach sodir bo'ladi. Ushbu usul gipotiroid lezyonlari joyini aniqlaydi, bu klinik almashtirish terapiyasi sxemalarini shakllantirish uchun muhim dalillarni taqdim etadi, ayniqsa T3 / T4 chegarasi bo'lgan va bazal TSHda sezilarli anormalliklarga ega bo'lmagan yashirin hipotiroidizmi bo'lgan bemorlar uchun.

(II) Graves kasalligi va endokrin ekzoftalmoning qo'shimcha diagnostikasi

Graves kasalligi (toksik diffuz guatr) otoimmun gipertiroidizm bo'lib, qalqonsimon bez gormonlarining haddan tashqari yuqori aylanmasi (T3, T4) bilan tavsiflanadi, ular gipofiz bezining TSH-ajratuvchi hujayralarining salbiy teskari aloqa orqali protirelinga sezgirligini kuchli bostiradi. Klinik tekshiruvlarda Graves kasalligi va unga bog'liq endokrin ekzoftalmosi bo'lgan bemorlarda protirelin kiritilgandan so'ng qon zardobida TSH darajasi (DTSH < 2 mIU/L) deyarli o'smaydi, sog'lom odamlar esa boshlang'ichga nisbatan 2-3 baravar TSH cho'qqisini ko'rsatadi.

Ushbu test atipik hipertiroidizmni (masalan, T3-toksikoz, subklinik gipertiroidizm) tashxislashda yordam beradi va gipertiroidizmni davolashdan so'ng gipofiz-qalqonsimon bez o'qining tiklanishini baholaydi (antiroid preparatlari, radioaktiv yod), qalqonsimon bez gormonlarini etarli darajada bostirishga erishiladimi yoki yo'qligini aniqlaydi.

(III) Old gipofiz zaxirasi va gipotalamus-gipofiz-qalqonsimon bez o‘qi funksiyasini baholash

Protirelin testi gipofiz bezining TSH sekretsiyasining rezerv funktsiyasini baholashning klassik usuli bo'lib, gipopituitarizmga shubha qilingan bemorlarda endokrin skrining uchun javob beradi (masalan, gipofiz adenomasi), kranioserebral travma yoki radioterapiyadan keyingi. In'ektsiyadan so'ng bir necha vaqt oralig'ida (0, 15, 30, 60, 90 daqiqa) sarum TSH darajasini kuzatib,{9}}gipofiz TSH hujayralarining javob berish qobiliyatini aniqlash mumkin: normal javob gipofizning etarli zaxirasini ko'rsatadi; to'mtoq yoki yo'q javob gipofiz sekretor funktsiyasi buzilganligini ko'rsatadi; va kechiktirilgan javob gipotalamus lezyonlarini nazarda tutadi.

Bundan tashqari, bu test oldingi gipofizning ko'p-gormonal sekretsiyasini har tomonlama baholash va gipofiz bezining zararlanish darajasini aniqlash uchun gonadorelin (gonadotropin{0}}bo'shatuvchi gormon) va o'sish gormoni stimulyatsiyasi testlari bilan birlashtirilishi mumkin.Protirelin peptidishuningdek, qalqonsimon gormonlarni almashtirish terapiyasi dozasining etarliligini tekshirishga yordam beradi: levotiroksinni qabul qilgan birlamchi gipotiroidli bemorlarda protirelinga normal yoki engil to'mtoq TSH javobi etarli miqdorda almashtirish dozasini ko'rsatadi, bo'rttirilgan javob esa dozaning etarli emasligini ko'rsatadi.

(I) Neyrotransmitter modulyatsiyasi va markaziy asab tizimini tartibga solish

Protirelin nafaqat endokrin gormon, balki muhim markaziy neyromodulyator peptid sifatida ham ishlaydi. Uning retseptorlari (TRH-R1, TRH-R2) miya yarim korteksida, gippokampda, striatumda, gipotalamusda va boshqa hududlarda keng tarqalgan bo'lib, dopamin, atsetilxolin, 5-gidroksitriptamin va gtoksitriptamin kabi bir nechta neyrotransmitterlarning chiqarilishini tartibga soladi.

Tadqiqotlar shuni tasdiqlaydiki, protirelin striatum va yadro akumbenslarida dopamin chiqarilishini rag'batlantiradi, vosita funktsiyasi va mukofot yo'llarini modulyatsiya qiladi; korteks va hipokampusda atsetilxolinning chiqarilishiga yordam beradi, idrok va xotirani yaxshilaydi; va hipokampusda patologik ortiqcha glutamat chiqarilishini inhibe qiladi, qo'zg'atuvchi neyrotoksiklikni kamaytiradi. Ushbu keng neyrotransmitterni tartibga solish profili protirelinni neyropsikiyatrik kasalliklarni tadqiq qilishda muhim molekulyar vosita sifatida belgilaydi.

(II) Depressiya uchun potentsial terapevtik tadqiqotlar

Dastlabki klinik tadkikotlar protirelinning tez antidepressant ta'sirini aniqladi, ayniqsa an'anaviy antidepressantlarga javob bermaydigan{0}}depressiyaga chidamli bemorlarda. An'anaviy dori-darmonlardan farqli o'laroq (ta'sir qilish uchun 2-4 hafta davom etadi), tomir ichiga protirelin bir necha soat ichida past kayfiyat, anhedoniya va uyqu buzilishi kabi asosiy depressiv simptomlarni yaxshilaydi.

Uning mexanizmi markaziy monoamin neyrotransmitterlarining (dofamin, 5{4}}gidroksitriptamin) tez muvozanatini va depressiya bilan bog'liq HPT o'qi disfunktsiyasini (masalan, ba'zi bemorlarda to'mtoq TSH javobini) o'z ichiga olishi mumkin. Biroq, uning yarim umri qisqaligi (faqat daqiqalar), tomir ichiga yuborish talabi va vaqtinchalik yon ta'siri, jumladan, qon bosimining o'zgarishi va ayrim bemorlarda ko'ngil aynishi tufayli protirelin antidepressant sifatida tasdiqlanmagan. Shunga qaramay, u uzoq muddatli TRH analoglarini (masalan, taltirelin) ishlab chiqish uchun asosiy asos yaratdi.

(III) Neyroproteksiya va neyrodegenerativ kasalliklar tadqiqoti

Protirelin tomonidan neyroproteksiya so'nggi yillarda asosiy tadqiqot yo'nalishi sifatida paydo bo'ldi, bu asosan uchta mexanizm orqali amalga oshirildi: eksitotoksik neyron apoptozini blokirovka qilish uchun haddan tashqari glutamat chiqarilishini inhibe qilish, miya ishemiyasi, gipoksiya va epileptik holat tufayli kelib chiqadigan asab shikastlanishidan himoya qilish; Miya to'qimalarida oksidlovchi stressni kamaytirish, degeneratsiyalangan turlarning {0}oksidlovchi stressini kamaytirish. neyronlarning shikastlanishi va neyronlarning apoptotik qobiliyatini oshirish; Haddan tashqari mikroglial faollashuvni bostirish va yallig'lanishga qarshi sitokinlarning chiqarilishini kamaytirish (masalan, TNF-, IL-6) orqali neyroyallig'lanishni modulyatsiya qilish.

Shunga ko'ra, protirelin Altsgeymer kasalligi, Parkinson kasalligi, amyotrofik lateral skleroz (ALS), orqa miya shikastlanishi va boshqa kasalliklar bo'yicha preklinik tadqiqotlarda keng qo'llaniladi. Hayvonlarda o‘tkazilgan tajribalar shuni ko‘rsatdiki, protirelin o‘rganish va xotira buzilishlarini yumshatadi va -altsgeymer kasalligi sichqonlari modellarida amiloid birikmasini kamaytiradi; bradikineziyani engillashtiradi va Parkinson kasalligi modellarida dopaminerjik neyronlarni himoya qiladi; va orqa miya shikastlanishidan keyin nevrologik funktsional tiklanishni rag'batlantiradi, oyoq-qo'llarining motorini va hissiy funktsiyasini yaxshilaydi. Bundan tashqari,protirelin peptidimarkaziy asab yo'llarini faollashtirish orqali ongni tiklashni osonlashtirib, ongning buzilishi uchun qo'shimcha davolash vositasi sifatida xizmat qiladi.

(I) Gipotalamus-Gipofiz-Qalqonsimon (HPT) o'qi bo'yicha mexanik tadqiqotlar

Protirelin vazifasini bajaradistandart vosita peptidiin vitro hujayra tahlillari va hayvonlar modellarida keng qo'llaniladigan asosiy HPT o'qi tadqiqotlari uchun. In vitro, oldingi gipofiz hujayralarining protirelin stimulyatsiyasi TSH va PRL sintezi va sekretsiyasini tartibga solish mexanizmlarini o'rganish, TRH retseptorlari signalizatsiya yo'llarini tavsiflash va HPT o'qi{1}}modullashtiruvchi dorilarni skrining qilish imkonini beradi.

In vivo, hipotiroid, gipertiroid va gipofizektomiya qilingan hayvonlar modellaridan foydalangan holda, qon zardobidagi TSH, T3 va T4 ni protirelin in'ektsiyasidan so'ng o'lchash{2}} HPT o'qining teskari aloqa regulyatsiyasini, rivojlanish jarayonida funktsional etuklikni va atrof-muhit omillarining endokrin o'qiga ta'sirini aniqlaydi. Protirelin, shuningdek, TRH ning qalqonsimon bo'lmagan endokrin o'qlarda, shu jumladan, gipotalamus-gipofiz-buyrak usti bezining-o'qlarida o'zaro tartibga soluvchi rolini o'rganishga yordam beradi.

(II) Prolaktin (PRL) sekretsiyasini tartibga solish

Protirelin gipofiz laktotroflarini PRL ni ajratish uchun maxsus rag'batlantiradi, bu uni giperprolaktinemiya va gipofiz prolaktinomalarini o'rganish uchun muhim vositaga aylantiradi.

Klinikadan oldingi tadqiqotlarda protirelinni stimulyatsiya qilish testi laktotrofning ta'sirchanligini baholaydi, funktsional giperprolaktinemiyani prolaktinomalardan ajratadi (bazal PRL sezilarli darajada oshishi va protirelinga to'mtoq javob bilan tavsiflanadi). Shu bilan birga, protirelin sut bezlari rivojlanishi, reproduktiv funktsiya va immunitetni tartibga solishdagi PRL rolini, shuningdek, polikistik tuxumdon sindromi, tug'ruqdan keyingi depressiya va boshqa kasalliklarda TRH{1}}PRL yo'lining mexanizmlarini o'rganish uchun ishlatiladi.