Tirzepatid(havola:https://www.bloomtechz.com/sintetic-chemical/peptide/tirzepatide-chang-kas-2023788-19-2.html), C184H282N50O60S2 kimyoviy formulasi bilan 184 ta uglerod atomi, 282 ta vodorod atomi, 50 ta azot atomi, 60 ta kislorod atomi va 2 ta oltingugurt atomini o'z ichiga oladi. Bu in'ektsiya sifatida mavjud bo'lgan oq kukunli moddadir. Tayyorgarlik jarayonida yuqori tozalikka erishish uchun reaktsiya mahsulotini ko'p marta tozalash va tozalash kerak. Klinik qo'llashda preparatning tozaligi 99,5 foizdan oshishi kerak. Suvda erimaydi, etanolda ozgina eriydi, metanolda yaxshi eriydi. Biroq, bu birikmaning boshqa erituvchilarda eruvchanligi haqida xabar berilmagan. Polipeptidlardan tashkil topgan biomakromolekulaning sifati va barqarorligini ta'minlash uchun tayyorlash, ishlatish va saqlash jarayonida ko'plab omillarni hisobga olish kerak. Bu Lilly va Boehringer Ingelxaym tomonidan ishlab chiqilgan yangi biosimilar bo'lib, u ikki tomonlama gormon (GLP-1/GCG) retseptorlari agonistiga tegishli.
Tirzepatid, Lilly va Boehringer Ingelxaym tomonidan ishlab chiqilgan yangi biosimilar ikki tomonlama gormon (GLP{0}}/GCG) retseptorlari agonistlari sinfiga kiradi. Uning molekulasi murakkab va bir nechta aminokislotalar qoldiqlaridan iborat. Tayyorlash jarayoni yuqori toza mahsulotlarni olish uchun ko'p bosqichli organik sintez va tozalashni talab qiladi.
1. Aminokislotalar monomerlarining faollashishi:
Tirzepatidni tayyorlash jarayonida birinchi navbatda har bir aminokislota monomerini tayyorlash va keyingi sintezda foydalanish uchun faollashtirish kerak. Faollashtirish usuli N,N-dimetilkarbamat (DMAP) deb ataladigan faollashtirish strategiyasidan foydalanadi. Ushbu yondashuv aminokislotalarni DMAP bilan reaksiyaga kirishib, boshqa birikmalar bilan keyingi reaksiyaga kirishishi mumkin bo'lgan oraliq mahsulotlarni hosil qilish imkonini beradi. Alaninni misol qilib oladigan bo'lsak, birinchi qadam DMAP va DCC bilan reaksiyaga kirishib, alaninning DMAP bilan faollashtirilgan qidiruv mahsulotini hosil qiladi. Keyin oraliq mahsulot glutamik kislota kabi boshqa aminokislotalar bilan kondensatsiyalanib, 2-peptid, 3-peptid yoki uzunroq polipeptid ketma-ketligini hosil qiladi.
2. Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu va Lys-Glu-Val-Lys-Asp tripeptidlarining sintezi:
Tyr, Gly, Phe, Leu, Lys, Glu, Val, Asp 8 xil aminokislota monomerlari N,N'-dikloreksiminni faollashtirish usuli orqali Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu va Lys-Glu- hosil qiladi. Val-Lys-Asp ikkita tripeptid. Misol tariqasida Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu olib, Tyr-Gly hosil qilish uchun avval Tyr va Gly-ni birlashtiring; keyin bu oraliq mahsulotni mos ravishda Gly, Phe va Leu bilan zichlashtirib 4-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu peptidlar ketma-ketligini hosil qiling; Nihoyat, bu 4-peptidlar ketma-ketligi toʻliq Tirzepatidni olish uchun GCG, GLP-1 va boshqalar kabi boshqa birikmalar bilan reaksiyaga kirishadi.
3. GCG C-terminalini bog'lash:
GlyArgProArgArgGln(1)OH va 2,6-dimetilfenil izosiyanatning oʻzaro taʼsiridan 1-oraliq mahsulot hosil boʻladi. Bu oraliq mahsulot oldingi bosqichda tayyorlangan Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu tripeptidi bilan reaksiyaga kirishib, Tyr-Gly- tetrapeptidini hosil qildi. Gly-Phe-Leu-GlyArgProArgArgGln(1)OH GCG ning C-terminaliga bog'langan. Reaktsiyadan so'ng mahsulotning tozaligi va sifatini yaxshilash uchun bir nechta tozalash va katalitik gidrogenatsiya talab qilinadi.
4. GLP-1 C-terminalining bog‘lanishi:
DMFda Lys-Glu-Val-Lys-Asp tripeptidini faollashtiring va keyin Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-GlyArgProArgArgGln(1)-Lys-Glu-Val-Lys hosil qilish uchun oldingi bosqichda olingan tetrapeptid bilan reaksiyaga kirishing. - Asp geptapeptidi. Reaktsiyadan so'ng mahsulotning tozaligi va sifatini yaxshilash uchun bir nechta tozalash va katalitik gidrogenatsiya talab qilinadi.
5. N-terminal belgilari:
Oxirgi bosqichda Tirzepatidning N-terminalini belgilash kerak. Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-GlyArgProArgArgGln(1)-Lys-Glu-Val-Lys-Asp geptapeptidini N-metilmalonil-L-arginin-N'-tert-butoksikarbonil (N-metilpropan-2- bilan birlashtiring. oksi-karbonil-L-arginin-Nt-butil ester) (MPAC) reaksiyasi yorliqli Tirzepatid hosil qiladi.
Umuman olganda, Tirzepatidning laboratoriya sintezi usuli ko'p bosqichli organik sintez va tozalashni, shu jumladan aminokislotalar monomerlarini faollashtirishni, tripeptidlar va tetrapeptidlarni bog'lashni, katalitik gidrogenatsiyani va etiketlashni talab qiladi. Har bir bosqichda mahsulot sifati va barqarorligini ta'minlash uchun reaktsiya sharoitlarini nazorat qilish kerak. Jarayon murakkab va ko'p vaqt talab qiladigan bo'lsa-da, bu usul orqali yuqori tozalikdagi Tirzepatid mahsulotlarini olish mumkin, bu esa uning dori vositalarining sifati va xavfsizligini ta'minlaydi.
Tirzepatid kimyoviy jihatdan xilma-xil va murakkab bo'lgan bir nechta aminokislotalar qoldiqlarini o'z ichiga olgan polipeptid molekulasidir.
1. Molekulyar tuzilishi:
Tirzepatidning molekulyar tuzilishi N-terminal GLP-1 peptid, C-terminal GCG peptid va ikkalasini bog'laydigan uzun zanjirli peptiddan iborat. Ular orasida GLP-1 va GCG peptidlari ikkita biologik faol peptid bo'lib, ular GLP-1 va GCG retseptorlarini yo'naltirish orqali terapevtik ta'sir ko'rsatishi mumkin. Uzoq zanjirli peptidlar bir nechta aminokislotalar qoldiqlaridan, jumladan, ba'zi tabiiy bo'lmagan aminokislotalar (masalan, Arg, Pro, Gln va boshqalar) va maxsus tuzilish birliklaridan (masalan, N-etilmalonil-L-arginin-N' - tert-butoksikarbonildan) iborat. va 3-metoksitirozin). Uzoq zanjirli peptid segmentida ikkita N-alkillangan prolin qoldig'i ham mavjud va bu strukturaviy birliklarning kiritilishi Tirzepatidning barqarorligi va samaradorligini oshirishi mumkin.
2. Eruvchanligi:
Tirzepatidning eruvchanligiga erituvchi, pH qiymati, ion kuchi va boshqalar kabi ko'plab omillar ta'sir qiladi. Suvda murakkab molekulyar tuzilishi tufayli Tirzepatidning eruvchanligi past, taxminan 0.{{1} } mg/ml. Yuqori pH qiymatlarida Tirzepatidning eruvchanligi oshadi, lekin juda past yoki yuqori pH qiymatlarida u beqaror bo'lib qoladi va parchalanadi. Bundan tashqari, Tirzepatid ba'zi organik erituvchilarda, masalan, formamid, etanol, DMSO va boshqalarda ham eritilishi mumkin.
3. Barqarorlik:
Since Tirzepatide contains multiple amino acid residues and unnatural amino acids, its stability is affected by various factors, such as temperature, pH value, light and so on. Under conventional hot and humid conditions (40°C, 75% relative humidity), Tirzepatide has good stability and can maintain long-term stability. However, Tirzepatide is prone to degradation and inactivation under high temperature (>60 daraja) yoki past harorat (<4°C) conditions. In addition, Tirzepatide is also prone to degradation at too low or too high a pH, so it needs to be stored at an appropriate pH. Tirzepatide is also easily inactivated under light conditions, so direct sunlight, ultraviolet radiation and other effects should be avoided.
4. Kislota va ishqoriylik:
Tirzepatid bir nechta aminokislota qoldiqlarini o'z ichiga olganligi sababli, u ma'lum kislota-asos xususiyatlariga ega. Suvda tirzepatid eritmasi zaif kislotali va uning pH qiymati taxminan 5-6 ga teng. Kuchsiz kislotali sharoitda Tirzepatidning degradatsiyasi va inaktivatsiyasi ehtimoli ko'proq, shuning uchun uni tegishli pH qiymatida saqlash kerak. Bundan tashqari, Tirzepatid ham ma'lum bir tampon qobiliyatiga ega va turli pH qiymatlarida ma'lum barqarorlik va biologik faollikni saqlab turishi mumkin.
5. Termokimyoviy xossalari:
The thermochemical properties of Tirzepatide mainly include melting point, heat, and thermal decomposition. Due to its complex molecular structure, the melting point of Tirzepatide is difficult to determine. In terms of heat, the heat of combustion of Tirzepatide is -1412 kJ/mol, indicating that it is an exothermic reaction. In terms of thermal decomposition, Tirzepatide can decompose under high temperature conditions (>200 daraja). Termik parchalanish jarayonida hosil bo'ladigan gazlar asosan karbonat angidrid, karbon monoksit, sulfat kislota gazi va boshqalardir, shuning uchun saqlash va ishlatish paytida yuqori harorat sharoitlarining ta'siridan qochish kerak.
Xulosa qilib aytganda, Tirzepatid bir nechta aminokislota qoldiqlarini o'z ichiga olgan polipeptid molekulasi bo'lib, uning kimyoviy xossalariga turli omillar ta'sir qiladi. Tirzepatid ma'lum eruvchanlik, buferlik qobiliyati va kislota-asos xususiyatlariga ega va tegishli sharoitlarda uzoq muddatli barqarorlikni saqlab turishi mumkin. Biroq, juda past yoki juda yuqori pH qiymati, juda past yoki juda yuqori harorat va yorug'lik kabi sharoitlarda Tirzepatid osongina parchalanadi va inaktivlanadi. Shuning uchun Tirzepatidni saqlash va qo'llashda ushbu omillarning ta'siriga e'tibor berish va uning samaradorligi va xavfsizligini ta'minlash uchun tegishli himoya choralarini ko'rish kerak.