Abstrakt
XolesterinMetabolizm makrofaglarning funktsiyasi va qutblanishida muhim rol o'ynaydi, saraton rivojlanishida turli rollarga ega bo'lgan immun hujayralarining heterojen populyatsiyasi. Ushbu maqolada xolesterin metabolizmi makrofaglar yordamida o'smaga qarshi javoblarni qanday tartibga solishi haqidagi hozirgi tushuncha o'rganilib, potentsial terapevtik strategiyalar ko'rsatilgan.
 |
 |
Kirish
Xolesterin almashinuvi organizmda xolesterin sintezi, tashish, saqlash va parchalanishini o'z ichiga olgan murakkab biologik jarayondir. Xolesterin muhim lipid molekulasi bo'lib, hujayra membranalarining tarkibiy qismi bo'lib xizmat qiladi va turli gormonlar, o't kislotalari va D vitamini sintezi uchun kashshof hisoblanadi.
Tanadagi xolesterinning asosiy qismi jigar va ichakda sintezlanadi, jigar sintezning asosiy joyi hisoblanadi. Xolesterin sintezi hujayra metabolizmining qo'shimcha mahsuloti bo'lgan atsetil-KoA ning 3-gidroksi-3-metilglutaril-KoA (HMG-CoA) ga aylanishi bilan boshlanadi. Bu reaksiya xolesterin sintezida asosiy tartibga soluvchi ferment bo‘lgan HMG-CoA reduktaza fermenti tomonidan katalizlanadi.
Sintezlangandan so'ng, xolesterin butun tanaga lipoprotein zarrachalarida tashiladi. Lipoproteinlarning asosiy sinflari yuqori zichlikdagi lipoproteinlar (HDL), past zichlikdagi lipoproteinlar (LDL) va juda past zichlikdagi lipoproteinlar (VLDL). HDL zarralari xolesterinni to'qimalardan chiqarib yuborish uchun jigarga qaytaradi, LDL va VLDL zarralari esa xolesterinni jigardan to'qimalarga o'tkazadi.
 |
 |
Makrofaglarda xolesterin almashinuvi
Makrofaglar membrana biogenezi, signalizatsiya va sitokin ishlab chiqarish uchun xolesteringa tayanadi. Xolesterin endogen yo'l bilan sintezlanishi yoki tozalash retseptorlari orqali tashqi muhitdan olinishi mumkin. Xolesterin sintezi va oqim o'rtasidagi muvozanat turli fermentlar va tashuvchilar, jumladan, 3-gidroksi-3-metilglutaril-KoA reduktaza (HMGCR) va ATP-bog'lovchi kassetali tashuvchilar (ABC) tomonidan qattiq tartibga solinadi.
Makrofaglarning polarizatsiyasida xolesterin metabolizmining roli
Makrofaglarning M1 (klassik ravishda faollashtirilgan) yoki M2 (muqobil ravishda faollashtirilgan) fenotipiga polarizatsiyasi xolesterin metabolizmiga ta'sir qiladi. Yuqori yallig'lanishga qarshi sitokin ishlab chiqarish bilan tavsiflangan M1 makrofaglari optimal ishlash uchun xolesterinni talab qiladi. Aksincha, o'simta o'sishi va angiogenezni rag'batlantiradigan M2 makrofaglari xolesterin miqdorini oshirish bilan bog'liq.
Xolesterin metabolizmi va makrofag vositachiligida o'smaga qarshi javoblar
To'plangan dalillar shuni ko'rsatadiki, xolesterin metabolizmini modulyatsiya qilish makrofaglarning polarizatsiyasini antitumor fenotipiga yo'naltirishi mumkin. Misol uchun, HMGCR inhibitörleri orqali xolesterin sintezini inhibe qilish M1 polarizatsiyasini kuchaytiradi va makrofag vositachiligida o'simtani o'ldirishni kuchaytiradi. Aksincha, ABC tashuvchilarni tartibga solish orqali xolesterin oqimini rag'batlantirish M2 polarizatsiyasi va o'simta rivojlanishiga yordam beradi.
Xolesterin metabolizmiga qaratilgan terapevtik strategiyalar
Saratonni davolash uchun makrofaglarda xolesterin almashinuviga qaratilgan bir qancha terapevtik strategiyalar o'rganilmoqda. Bularga antitumor M1 polarizatsiyasini rag'batlantirish uchun HMGCR inhibitörlerini qo'llash, shuningdek, xolesterin oqimini rag'batlantiradigan va o'simtani rag'batlantiruvchi M2 polarizatsiyasini inhibe qiluvchi yangi dorilarni ishlab chiqish kiradi.
Eng so'nggi tadqiqot
19 aprel kuni Xitoy Fanlar akademiyasi Molekulyar hujayra fanlari boʻyicha mukammallik markazidagi Vang Xonyan tadqiqot guruhi Shanxay universiteti, Fudan universiteti va Shanxay Jiao Tong universiteti bilan hamkorlikda 25-Hidroksixolesterin lizosomani tartibga soladi” nomli onlayn maqola chop etdi. Immunitetda AMP kinaz faollashuvi va metabolizmi. Immunosupressiv makrofaglarni o'qitish uchun qayta dasturlash bo'yicha ilmiy maqola. Ushbu tadqiqot xolesterin almashinuvining asosiy fermenti CH25H va metabolit 25-HC ni aniqladi, ular yallig'lanishli makrofaglarning faollashuvini inhibe qiladi, makrofaglarga qaratilgan o'sma immunoterapiyasi uchun yangi metabolik maqsadni ta'minlaydi va tug'ma immunitetni tartibga solish uchun xolesterin metabolizmini qayta dasturlash usulini taklif qiladi. yangi tushunchalarga ega bo‘ldi.
Patogen mikrob infektsiyasiga javoban makrofaglar patogenlarni yo'q qilish uchun yallig'lanishga qarshi sitokinlar va interferonlarni ajratishi mumkin. Ular o'simta mikro muhitini yoki IL{1}}/IL-13 sitokinini stimulyatsiya qilishga javob berishi va mikro muhitda argininni iste'mol qilish va T hujayralarining ko'payishi va o'simtasini blokirovka qilish uchun yallig'lanishga qarshi sitokinlar va arginaza (Arg1) ni ifodalashi mumkin. o'ldirish funktsiyalari. Xolesterin metabolitlari hujayra membranalari va organoid membranalarining muhim tarkibiy qismlari bo'lib, hujayra proliferatsiyasini, migratsiyasini, yallig'lanishini va boshqa funktsiyalarni tartibga solishi mumkin, xolesterin buzilishi esa turli kasalliklar bilan bog'liq. Ilgari tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, 7-degidrokolesterolning to'planishi xolesterinni inhibe qiluvchi interferon funktsiyasiga zid bo'lgan I turdagi interferon ishlab chiqarishga yordam beradi. Xolesterin oksidlanib, 25-gidroksixolesterin (25-HC) hosil qiladi; oʻz navbatida, 25-HC oksidlanib, 7a,{10}}gidroksixolesterin hosil boʻladi. 25-HC va 7a,25-gidroksixolesterin miqdori otoimmun kasalligi tizimli qizil yuguruk (SLE) bilan og'rigan bemorlarning periferik qonida ko'tariladi. 7a,{15}}gidroksixolesterin makrofaglar yuzasida G-protein bilan bog'langan EBI2 retseptorlari bilan bog'lanib, faollashtirib, turli xil kimyokinlar va yallig'lanish omillarining ifodalanishini inhibe qilish orqali SLE boshlanishini kamaytiradi. Biroq, xolesterin metabolizmi o'simta bilan bog'liq makrofaglarning (TAM) immunosupressiv funktsiyalari va molekulyar mexanizmlarini qanday tartibga solishi noaniqligicha qolmoqda.
Jamoa uch turdagi immunosupressiv makrofaglardan foydalangan, ya'ni IL-4 va IL-13 sitokinlari tomonidan qo'zg'atilgan M2 makrofaglari, jigar saratoni Hepa1-6 hujayralarining shartli muhitida inkubatsiya qilingan makrofaglar va qattiq o'sma. to'qimalar. Saralangan TAMlar xolesterin almashinuvi fermentlarining ifoda darajalari uchun tekshirildi va xolesterin 25-gidroksilaza (CH25H) yuqori darajada ifodalanganligi aniqlandi. Oldingi tadqiqotlar shuni tasdiqladiki, infektsiya CH25H ning yuqori ifodalanishiga yordam beradi va xolesterinni 25-HC ga oksidlaydi va shu bilan virusni membrana sintezi orqali xost hujayralariga kirib kelishini bloklaydi. Ushbu tadqiqot M2 makrofaglari, TAM va o'simta to'qimalarida oksisterol 25-HC darajasining oshishini aniqladi. Chop etilgan maʼlumotlarni tahlil qilib, scRNA-seq CH25H MARCO+TAM yoki LYVE{13}}TAMlarda turli qattiq oʻsma toʻqimalarida yuqori darajada ifodalanganligini va oʻsimtali bemorlarning prognozi bilan salbiy bogʻliqligini aniqladi.
Bundan tashqari, tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, o'simta mikro muhitidagi sut kislotasi Ch25h ni qo'zg'atishi mumkin va IL-4/IL-13 sitokin Ch25h transkripsiyasini STAT6 transkripsiya faktori orqali boshqaradi. Yig'ilgan 25-HC makrofag lizosomalarida to'planadi va mTORC1 faollashuvini inhibe qilish uchun lizosoma-lokalizatsiyalangan signalizatsiya oqsili GPR155 bilan bog'lanish uchun xolesterin bilan raqobatlashadi. AMPKa faollashuvini kuchaytirish orqali STAT6 transkripsiya omili STAT6 ning transkripsiya faolligini oshirish va ko'proq Arg1 va yallig'lanishga qarshi omillar ishlab chiqarish uchun makrofaglarni rag'batlantirish uchun serin 564 da fosforlanadi. Makrofaglarda Ch25h ni nokaut qilish TAM ning immunosupressiv funktsiyasini o'zgartirishi va turli teri osti o'smalarining rivojlanishini blokirovka qilishi mumkin, bu T hujayralari infiltratsiyasi va faollashishi va o'simta to'qimalarida PD{15}} immun nazorat nuqtasining yuqori ifodalanishi bilan birga keladi. Shuning uchun anti-PD1 monoklonal antikorlarining kombinatsiyasi o'smaga qarshi ta'sirni kuchaytirishi mumkin.
Xulosa qilib aytganda, CH25H xolesterin oksidazasini yo'naltirish "sovuq o'sma" ning "issiq o'sma" ga aylanishiga yordam beradi va o'sma immunitetining samaradorligini oshirish uchun immun nazorat punktlarini birlashtiradi. Jamoa lizosomalarda oksisterollar va xolesterinni joylashtirish kontseptsiyasini va makrofaglar taqdirini tartibga solish uchun ikkalasi o'rtasidagi o'zaro muvozanatni taklif qildi. Shu bilan birga, ular xolesterin oksidaza CH25H va oksisterol 25-HC ni infektsiya maydonidan o'simta immunoterapiyasi maydoniga kengaytirdilar.
Xulosa
Xolesterin almashinuvi saraton kasalligida makrofaglarning polarizatsiyasi va funktsiyasini tartibga solishda asosiy rol o'ynaydi. Xolesterin metabolizmiga yo'naltirilgan holda, biz makrofaglarning antitumor salohiyatidan foydalanishimiz va saraton kasalligini davolash uchun yangi terapevtik strategiyalarni ishlab chiqishimiz mumkin. Kelajakdagi tadqiqotlar xolesterin vositachiligidagi makrofaglar polarizatsiyasining molekulyar mexanizmlarini yoritishga va xolesterin metabolizmini maqsadli davolash usullarining klinik imkoniyatlarini o'rganishga qaratilishi kerak.