Kamptotesin kukuni CAS 7689-03-4

Kamptotesin kukuniC20H16N2O4 kimyoviy formulasi va och sariq igna kristalli o'simlik saratoniga qarshi dori. Suvda erimaydi, xloroform, metanol va etanolda eriydi. Uning eritmasi ultrabinafsha chiroq ostida binafsha{6}}ko'k floresansiyani ko'rsatadi. Yorug'lik ta'sirida va ozgina gigroskopik bo'lganda yomonlashishi oson. Konsentrlangan sulfat kislota taʼsirida sariq{9}}yashil floresansni koʻrsatadi. Ishqoriy bo'lgan sariq{11}}yashil floresans hosil qilish uchun u distillangan suv bilan suyultiriladi. U kaliy vismut yodidi bilan reaksiyaga kirishib, apelsin-qizil rangli kompleks tuz cho‘kmasini hosil qiladi. U Camptotheca acuminata ildizlaridan yoki organik erituvchi bilan meva kukunidan olinadi. Yuqori zaharliligi tufayli uni ehtiyotkorlik bilan ajratib olish kerak va-o'simtaga qarshi faollik. 10-gidroksikamptotesin ichak saratoni, to'g'ri ichak saratoni, oshqozon saratoni va leykemiyani davolashda kamroq zaharli hisoblanadi.

U Xitoyning janubi-markaziy va janubi-gʻarbiy qismida tarqalgan camptotheca acuminatadan olinadi. 1976 yilda xitoylik kimyogari Gao Yisheng va boshqalar rasemik kamptotesinni muvaffaqiyatli sintez qilishdi. Kamptotesin (CPT) oshqozon-ichak va bosh va bo'yin saratoniga yaxshi ta'sir qiladi, biroq u bir nechta bemorlarga yon ta'sir ko'rsatadi. 10-gidroksikamptotesinning saratonga qarshi faolligi kamptotesinga qaraganda yuqori, shuningdek, jigar saratoni va bosh va bo'yin saratoniga kamroq yon ta'sir ko'rsatadigan aniq shifobaxsh ta'sir ko'rsatadi.

Kamptotesin kukuni(CPT) - Gongtong oilasiga mansub noyob Xitoy o'simligi Camptotheca acuminatadan olingan kinolin alkaloidi. Uning molekulyar formulasi C20H16N2O4 bo'lib, u och sariq rangli igna shaklidagi kristallar shaklida ko'rinadi. 1966 yilda birinchi izolyatsiya qilingan va kashf etilganidan beri olimlar uning kimyoviy tuzilishi va farmakologik mexanizmlarini chuqur o'rganish orqali{7}}o'simtaga qarshi, virusga qarshi va yallig'lanishga qarshi-bir qancha biologik faolligini aniqladilar.

Asosiy foydalanish: o'simtaga qarshi{0}}davolash uchun asosiy dori

 

Ushbu preparatning asosiy qo'llanilishi malign o'smalarni davolashga qaratilgan. U DNK topoizomeraz I (Topo I) ni maxsus inhibe qiladi, o'simta hujayralari ko'payishining asosiy bo'g'inini bloklaydi va hujayra siklining S-fazasiga xos-saratonga qarshi doriga aylanadi.
1. Ovqat hazm qilish trakti o'smalari: oshqozon saratoni va kolorektal saraton uchun klassik protokollar
Oshqozon saratoniga sezilarli terapevtik ta'sir ko'rsatadi va simptomlarni tezda bartaraf etishi mumkin, ammo yengillik davri nisbatan qisqa (o'rtacha 2-3 oy). Klinik amaliyotda vena ichiga yuborish yoki arterial infuziya odatda qo'llaniladi, masalan, oshqozon saratoni bilan og'rigan bemorlarda kuniga 4-6 mg tomir ichiga yuboriladi, fiziologik sho'r suvda eritiladi va asta-sekin suriladi. Kolorektal saraton uchun pastki tutqich arteriyasi orqali entübasyon va 5-ftorouratsil (5-FU) bilan birgalikda 6-8 mg gidroksikamptotesinning kunlik arterial in'ektsiyasi mahalliy nazorat tezligini sezilarli darajada yaxshilashi mumkin.

 

Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, kamptotesin, oksaliplatin va kapesitabinning kombinatsiyasi oshqozon saratoni bilan og'rigan bemorlarning o'rtacha umrini 12,3 oygacha uzaytirishi mumkin.

2. Bosh va bo'yin o'smalari va jigar saratoni: mahalliy davolashning muhim afzalliklari
Bosh va bo'yin epitelial saratoni bilan og'rigan bemorlarni vena ichiga kamptotesin (kuniga 4-6 mg) yoki mahalliy arterial infuzion (kuniga 10 mg) bilan davolash mumkin. Jigar saratonini davolashda kamptotesinning jigar arterial infuzioni (kuniga 4 mg) yuqori chastotali gipertermiya terapiyasi bilan birgalikda o'simtaning qisqarish tezligini 45% ga oshirishi mumkin . 10, kamptotesin hosilasi sifatida, ob'ektiv remissiya darajasi 32% ga, jonli saratonga qarshi yon ta'sirga ega.
3. Gematologik tizim o'smalari: leykemiya va limfomani tekshirish va qo'llash

 

O'tkir limfoblastik leykemiya (ALL) va surunkali miyeloid leykemiya (CML) ga ma'lum terapevtik ta'sir ko'rsatadi. Voyaga etgan bemorlar tana yuzasiga qarab kuniga 6-8 mg vena ichiga yuboriladi, bunda bitta davolash kursi sifatida 30 kun davomida uzluksiz qabul qilinadi. Klinikadan oldingi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, kamptotesin K562 leykemiya hujayralarida apoptozni keltirib chiqarishi mumkin va uning mexanizmi Kaspaza-3 faollashuvi va Bax / Bcl-2 nisbatining ko'tarilishi bilan bog'liq.

4. Boshqa qattiq shishlar: qovuq saratoni va o'pka saratoni uchun qo'shimcha davolash
Quviq saratonini davolashda kamptotesin intravezikal infuzioni (30-40mg 50ml oddiy sho'r suvda eritiladi) yuqori chastotali diatermiya bilan birgalikda to'liq remissiya darajasini 60% gacha oshirishi mumkin. Kamptotesin va sisplatinning kombinatsiyalangan terapiyasini olgan kichik hujayrali bo'lmagan o'pka saratoni bilan og'rigan bemorlar ob'ektiv javob darajasi 41% ga erishdilar va o'rtacha 5,2 oylik rivojlanishsiz omon qolishdi.

Ta'sir mexanizmi: o'simta hujayralarining omon qolishi uchun ko'p maqsadli aralashuv

 

Kamptotesinning o'simtaga qarshi faolligi uning DNK topoizomeraz I ning o'ziga xos inhibisyonidan kelib chiqadi va uning ta'sir mexanizmi ko'p darajali va ko'p bog'lanish xususiyatiga ega:
1. DNKning parchalanishi va replikatsiya blokadasi
Kamptotesin kukuniTopo I{0}}DNKning ajraladigan kompleksi bilan bog'lanib, kompleks strukturasini barqarorlashtiradi va DNKning bir zanjiri uzilganidan keyin qayta ulanishning oldini oladi. DNK shikastlanishining uzluksiz to'planishi hujayra siklini nazorat qilish nuqtalarining faollashishiga olib keladi, bu esa S fazasi hujayralarining G2/M faza birikmasida tutilishiga olib keladi va natijada apoptozga olib keladi.

 

2. Antiangiogen ta'sir
Bu qon tomir endotelial o'sish omili (VEGF) ifodasini kamaytirishi va inson kindik venasi endotelial hujayralarining (HUVEC) luminal shakllanishini inhibe qilishi mumkin. Hayvonlarda o'tkazilgan tajribalar shuni ko'rsatdiki, kamptotesin bilan davolash o'simta to'qimalarining mikrovaskulyar zichligini 55% ga kamaytirishi va o'simtaning ozuqaviy ta'minotini kamaytirishi mumkin.

3. Immunitetni tartibga solish ta'siri
Dendritik hujayralar yuzasida ko-stimulyator molekulalarning (CD80/CD86) ifodalanishini tartibga solish orqali ularning antijeni taqdim etish qobiliyati yaxshilanadi. Klinikadan oldingi tadqiqotlar shuni tasdiqladiki, kamptotesin va PD-1 ingibitorlarining kombinatsiyasi sichqoncha modellarida o'simta infiltratsiya qiluvchi limfotsitlar (TIL) ulushini sezilarli darajada oshirishi mumkin.

Klinik qo'llanilishi: innovatsion dozalash shakllari va kombinatsiyalangan terapiyadagi yutuqlar

 

Suvda kam eruvchanligi va kamptotesinning kuchli toksikligi muammosiga javoban olimlar tuzilmaviy modifikatsiya orqali bir qator hosilalarni ishlab chiqdilar va turli administratsiya usullarini o'rgandilar:
1. Suvda eriydigan hosilalarning-klinik tarjimasi
Irinotekan: Siklogeksilpiperidin guruhlarini kiritish orqali uning faol metaboliti SN-38 saratonga qarshi faolligi kamptotesindan 1000 baravar yuqori. FDA uni metastatik yo'g'on ichak saratoni uchun birinchi darajali davolash usuli sifatida tasdiqladi va 5-FU / kaltsiy folinat kombinatsiyasi bemorlarning o'rtacha omon qolishini 20,5 oygacha uzaytirishi mumkin.
Topotekan: Kamptotesinning E halqasiga gidroksil guruhlarini kiritish uning suvda eruvchanligini 100 barobar oshiradi. Tuxumdon saratoni va mayda hujayrali o'pka saratonini davolashning ikkinchi-davosi uchun tasdiqlangan, ob'ektiv javob darajasi mos ravishda 17% va 22%.

 

2. Mahalliy ma'muriyat bilan aniq davolash
Quviq perfuziyasi: elektrokimyoviy terapiya bilan birgalikda Kamptotesin intravezikal perfuzioni yuzaki qovuq saratonining 2 yillik takrorlanishsiz omon qolish darajasini 78% ga oshirishi mumkin.
Malham tayyorlash: 0,05% kamptotesin malhami psoriaz vulgarisni davolash uchun ishlatiladi. 8 haftalik davolanishdan so'ng teri sirt maydoni indeksi (PASI) 65% ga kamayadi va uning mexanizmi keratinotsitlar proliferatsiyasini inhibe qilish va differentsiatsiyani induktsiya qilish bilan bog'liq.
3. Kombinatsiyalangan terapiyaning sinergik ta'siri
Angiogenik dorilar bilan birgalikda qo'llash: Kamptotesin bevasizumab bilan birgalikda metastatik yo'g'on ichak saratonini davolashda progressiv omon qolishni 5,8 oydan 9,2 oygacha uzaytirishi mumkin.
Immunitetni nazorat qilish punkti ingibitorlari bilan birgalikda qo'llash: Irinotekan nivolumab bilan birgalikda mikrosatellitli barqaror (MSS) yo'g'on ichak saratonini davolash uchun 34% ob'ektiv javob darajasiga erishdi, bu monoterapiya guruhidan sezilarli darajada yuqori.

Potentsial kengayish: antitumordan ko'p sohada qo'llashni o'rganishgacha

 

O'simtaga qarshi{0}}qo'shimcha ravishda, kamptotesinning biologik faolligi virusga qarshi, yallig'lanishga qarshi, neyroprotektiv va boshqa jihatlarda potentsial qo'llanilishini ko'rsatdi:
1. Antiviral terapiya: OIV va HPV replikatsiyasini inhibe qiladi
OIV integrazasining faoliyatiga aralashib, virus DNKsining xost genomiga integratsiyalashuvini bloklaydi. Klinikadan oldingi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, u OIV-1 replikatsiyasini inhibe qilishi mumkin, yarim maksimal ingibitor konsentratsiyasi (IC ₅₀) 0,1 mkM. HPV infektsiyasi uchun kamptotesin E6/E7 onkogen ekspressiyasini pasaytiradi va bachadon bo'yni saratoni hujayra chizig'ida SiHa qarishini keltirib chiqarishi mumkin.

 

2. Yallig'lanishga qarshi va immunitetni tartibga solish: psoriaz va revmatoid artrit
Kamptotesin NF - KB yo‘lining faollashuvini inhibe qiladi va TNF - va IL-6 kabi pro{1}}yallig‘lanish omillarining chiqarilishini kamaytiradi. Psoriaz modellarida kamptotesinning mahalliy qo'llanilishi teri lezyonlarida IL-17A ifodasini 70% ga kamaytirishi mumkin. Kamptotesin hosilalari bilan davolanayotgan revmatoid artritli bemorlar bo'g'imlarning shishishi indeksining 45% ga pasayishini ko'rsatdi.
3. Neyroproteksiya: Altsgeymer kasalligi va Parkinson kasalligi
U qon{0}}miya to'sig'iga kirib, Nrf2/ARE yo'lini faollashtirishi, glutation (GSH) darajasini oshirishi va A - ₁₋₄₂ - induksiyalangan neyron apoptozini kamaytirishi mumkin. Parkinson kasalligi modellarida kamptotesin bilan{5}}oldindan davolash qora rangdagi dopaminerjik neyronlarning omon qolish darajasini 40% ga oshirishi mumkin.

Kamptotesin kukunisitotoksik xinolin alkaloidi DNK topoizomerazini (TOPO I) inhibe qilishi mumkin. ME Wall va MC Wani tomonidan 1966 yilda tabiiy moddalarni tizimli skrining yordamida topilgan-saratonga qarshi dorilar.

Kamptotesin Xitoyda ishlab chiqarilgan camptotheca acuminata (Camptotheca acuminata, baxt daraxti) po'stlog'i va shoxlaridan ajratilgan va saraton kasalligini erta bosqichda davolashda an'anaviy xitoy tibbiyoti sifatida ishlatilgan. Kamptotesin sezilarli antikanser xususiyatlariga, past eruvchanligiga va dastlabki klinik tadkikotlarda yuqori salbiy dori reaktsiyalariga ega. Keyin farmatsevtika kimyogarlari yaxshi ta'sirni oshirish uchun ushbu xususiyatlarga asoslangan turli xil sintetik kamptotesin va turli hosilalarni ishlab chiqdilar. Hozirgi vaqtda kamptotesinning ikkita analogi tasdiqlangan va saraton kasalligi uchun kimyoterapiya, masalan, topotekan va irinotekan.

Kamptotesin sintezi: Davidia oilasiga mansub Eclipta jinsiga mansub Camptotheca acuminata o‘simligining ildizi, terisi va mevasidan olingan alkaloid. Uni sintez qilish ham mumkin. Camptotheca acuminata xom kukuni 24 soat davomida 10 marta 80% etanolda namlangan, perkolat yig'ilgan va etanol past bosim ostida konsentratsiyalangan. Konsentrlangan eritma hali ham xloroform bilan ekstraksiya qilingan shaffof eritmani olish kerak. Chiqarilgan eritma xloroformni quritish uchun distillanadi, so'ngra metanol eritmasi qo'shiladi. Sovutish va filtrlashdan so'ng, filtr keki xom kamptotesindir. Xom mahsulot metanol{9}}xloroform aralash erituvchi bilan qayta kristallanadi va kamptotesin olinadi. Camptotheca acuminata sharbati xom preparati uchun umumiy hosil 0,03-0,04% ni tashkil qiladi.

Kamptotesin - Davidia involucrata oilasiga mansub bargli o'simlik Camptotheca acuminata urug'idan yoki ildiz po'stlog'idan olingan alkaloid. U to'g'ridan-to'g'ri DNK tuzilishini va DNK bog'lanishini yo'q qilishi va DNKni endonukleaza hujumiga qarshi himoyasiz holga keltirishi mumkin, shu bilan birga DNK polimerazasini inhibe qiladi va DNK replikatsiyasiga ta'sir qiladi. U asosan proliferatsiya qiluvchi hujayralarga sezgir. Bu S fazasida ta'sir etuvchi va G1, G2 va M fazasi hujayralarida bir oz o'ldiradigan ta'sirga ega bo'lgan hujayra sikli-ga ​​xos dori. U hayvonlarning turli oʻsmalariga inhibitiv taʼsir koʻrsatadi va umumiy oʻsimtaga qarshi{8}}-karshilikka ega emas. Monoamin glycyrrhizinate bilan birlashganda, samaradorlikni kamaytirmasdan toksiklikni kamaytirishi mumkin. Psoriazni tashqi davolash mexanizmi tez bo'linadigan keratinotsitlarning mitozini inhibe qilish, giperplastik tikanli hujayra qatlamini yupqalash, to'liq bo'lmagan keratinizatsiya yo'qolishi va granüler qatlamni qayta tiklashdan iborat.

Vena ichiga yuborilgandan so'ng, dorilarning aksariyati plazma oqsillari bilan birlashtiriladi va plazma, buyrak va jigarda yarim umr 30 minutni tashkil qiladi. Oshqozon-ichak, suyak iligi va buyraklarning tarkibi eng yuqori. Ushbu mahsulot asta-sekin, asosan siydik bilan asl shaklida chiqariladi va 48 soat ichida 17% ga chiqarilishi mumkin. U asosan oshqozon saratoni, yo'g'on ichak saratoni, to'g'ri ichak saratoni, bosh va bo'yin saratoni va siydik pufagi saratoni va boshqalar uchun ishlatiladi.

Kamptotesin (CPT) pirrollik kinolin sitotoksik alkaloid bo'lib, paklitakseldan tashqari eng ko'p o'rganilgan o'simtaga qarshi{0}}tabiiy dorilardan biridir. U asosan Gongtong oilasiga mansub noyob xitoy o'simligi Camptothecinning mevasi yoki ildiz po'stlog'ida mavjud.

1. Nima uchun kukun turishga qo'yilgandan keyin rangini o'zgartiradi va ajraladi?
Psoralen kukuni yorug'lik yoki nam sharoitda fotokimyoviy degradatsiyaga va sekin oksidlanishga moyil bo'lib, xinon tuzilmalari kabi rangli aralashmalarni hosil qiladi, bu rangning sariq yoki hatto jigarrang bo'lishiga olib keladi. Tabakalanish mahalliy namlikni yutish va aglomeratsiyaga bog'liq bo'lishi mumkin, bu faol komponentlarning beqaror bo'lib qolganligini ko'rsatadi.
2. Nima uchun laboratoriyada tortishda "anti{1}}statik" ta'kidlanadi?
Kamptotesin kukuni nihoyatda engil va quruq boʻlib, u statik elektr ishlab chiqarishga moyil boʻlib, bu suzishga, tortish asboblariga yopishib olishga, yoʻqotishga va oʻzaro ifloslanishga- olib kelishi mumkin. Yashirinroq xavf shundaki, statik elektr mahalliy yuqori haroratni keltirib chiqarishi va bu termal sezgir birikmaning parchalanishini tezlashtirishi mumkin.
3. DMSO yordamida to'g'ridan-to'g'ri stok eritmasi tayyorlanishi va uzoq vaqt davomida saqlanishi mumkinmi?
Buni amalga oshirish mumkin emas. Dimetil sulfoksid (DMSO) kuchli erituvchi sifatida kamptotesinni eritishi mumkin bo'lsa-da, uning ochiq halqa shaklini (faol shakl) samarasiz yopiq-karboksilik kislota shakliga, ayniqsa saqlash vaqtida aylantirishni tezlashtiradi. Darhol tayyorlash va ishlatish uchun maxsus tampon tizimini (masalan, oz miqdorda suyultirilgan asosni o'z ichiga olgan spirtli eritma) ishlatish tavsiya etiladi.
4. Suvda yashovchi organizmlarga nisbatan zaharliligi ko'pincha e'tibordan chetda qoladimi?
Kamptotesin kuchli topoizomeraz I inhibitori hisoblanadi. Hatto juda oz miqdor ham suvda yashovchi organizmlarning DNK replikatsiyasiga xalaqit berishi mumkin. Agar eksperimental chiqindi toʻgʻridan-toʻgʻri yuvilsa, u mahalliy suv ekotizimiga uzoq-mavjud va yashirin genetik zaharli taʼsir koʻrsatishi mumkin va u yuqori xavfli tibbiy chiqindi sifatida-koʻrib chiqilishi kerak.

Issiq teglar: kamptotesin kukuni cas 7689-03-4, etkazib beruvchilar, ishlab chiqaruvchilar, zavod, ulgurji, sotib olish, narx, ommaviy, sotuv