Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. Xitoyda posakonazol kukunining eng tajribali ishlab chiqaruvchilari va yetkazib beruvchilaridan biri hisoblanadi. Fabrikamızdan sotiladigan ulgurji ommaviy yuqori sifatli posakonazol kukuniga xush kelibsiz. Yaxshi xizmat va o'rtacha narx mavjud.
Posakonazol kukuni, kimyoviy nomi 4- [4- [4- [4- [4- [[(3R, 5R) -5- (2,4-difluorofenil) -5- (1,2,4-triazol-1-ilmetil) oksazol-3-il] metoksi] fenil] piperazin-1-il] fenil] (2) S -2, -2-gidroksipent-3-il] 1,2,4-triazol-3-on, molekulyar formula C37H42F2N8O4, CAS 171228-49-2, aniq molekulyar og'irligi 700,77700. Uning molekulyar tuzilishi triazol halqa yadrosini o'z ichiga oladi, u yon zanjirning kengayishi orqali xlor atomlarini almashtirish uchun ftor atomlarini kiritadi va gidroksillangan yon zanjirlarni kiritadi. Ushbu strukturaviy modifikatsiya preparat va qo'ziqorin P450 sitoxromiga bog'liq bo'lgan 14 - demetilaz (CYP51) o'rtasidagi yaqinlikni sezilarli darajada oshiradi, shu bilan birga uning faqat CYP3A4 ingibitorlari sifatida namoyon bo'ladigan inson sitoxromi P450 fermentlariga ta'sirini kamaytiradi. Bundan tashqari, uzun yon zanjir strukturasi dorilarni transmembran tashuvchilarga (efflux nasoslari) bog'lanishini kamaytiradi va dori qarshiligi xavfini kamaytiradi.
Triazol halqasi yadrosi: triazol antifungal dorilarining umumiy tuzilishi sifatida triazol halqasi ergosterol sintezini inhibe qiluvchi azot atomi orqali qo'ziqorin sitoxrom P450 ga bog'liq 14 - demetilazasi (CYP51) bilan bog'lanadi.
Ftor atomini almashtirish: benzol halqasidagi xlor atomi ftor atomi bilan almashtiriladi, bu preparat va qo'ziqorin CYP51 o'rtasidagi yaqinlikni kuchaytiradi va inson sitoxromi P450 fermentlariga ta'sirini kamaytiradi.
Gidroksillangan yon zanjirlar: (2S, 3S) -2-gidroksipent-3-il yon zanjirlarini kiritish preparatning qutblanishini oshiradi, suvda eruvchanligini yaxshilaydi va transmembran tashuvchilarga (oqim nasoslari) ulanishni kamaytiradi, shu bilan dori qarshiligi xavfini kamaytiradi.
Kimyoviy birikma haqida qo'shimcha ma'lumotlar:
Bizning mahsulotimiz
Posakonazol kukuni COA
Eruvchanlik va pHga bog'liqlik
Eruvchanlik pH ga sezilarli bog'liqlikni ko'rsatadi, bu uning ichak qoplamasi dizayni uchun asosiy asosdir:
Kislotali muhit (oshqozon kislotasi, pH 1-3):
Oshqozon kislotasida eruvchanligi juda past, ammo ichak qoplamasi preparat yadrosini to'liq himoya qilishi va oshqozon kislotasi bilan parchalanishining oldini oladi.
Ishqoriy muhit (ichak, pH 6-8):
Qoplama ichakdagi gidroksidi sharoitda eriydi, dori yadrosini chiqaradi. Dimetil sulfoksidda (DMSO) eruvchanligi 50 mg/ml, lekin suvda eruvchanligi juda past (<0.1mg/mL). This characteristic requires clinical medication to be taken together with a high-fat diet or acidic carbonated beverages to promote emulsification and absorption of the drug in the intestine. Research has shown that co administration with high-fat foods can increase the systemic exposure (AUC) of posaconazole by 4 times, while co administration with skimmed foods increases it by 2.6 times.
Kimyoviy ko'rinish va asosiy ma'lumotlar
Posakonazol kukunitriazolga asoslangan{0}}keng spektrli-zamburug‘larga qarshi dori. Uning kimyoviy nomi 4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-difluorofenil)-5-(1,2,4-triazol-1-ilmetil)oksazepan-3-il ]metoksi)fenil]piperazin-1-il]fenil]-2-[(2S,3S)-2-gidroksipent-3-il]-1,2,4-triazol-3-on. Molekulyar formulasi C₃₇H₄₂F₂N₈O₄, molekulyar og’irligi esa 700,78. U 170-172 daraja erish nuqtasiga ega bo'lgan oq yoki to'q oq kristall kukun shaklida ko'rinadi. Suvda deyarli erimaydi, lekin xloroform va metanol kabi organik erituvchilarda eriydi.
Posakonazol o'zining antifungal ta'sirini qo'ziqorin hujayra membranasida ergosterolning biosintezini inhibe qilish orqali amalga oshiradi va shu bilan hujayra membranasining yaxlitligini buzadi. U Candida turlari, Cryptococcus turlari va Aspergillus turlari kabi turli{1}}davolash qiyin{2}}qo'ziqorinlarga qarshi kuchli inhibitiv faollikka ega. Bu, ayniqsa, boshqa antifungal dorilarga chidamli bo'lgan invaziv qo'ziqorin infektsiyalarini davolash uchun javob beradi.
Ishlab chiqarish jarayoni va sintez marshruti
Posakonazol ishlab chiqarish bir nechta organik sintez reaktsiyalarini o'z ichiga oladi va yuqori{0}}soflikdagi mahsulotlarni olish uchun reaksiya sharoitlarini aniq nazorat qilishni talab qiladi. Quyida odatiy sintez yo'lining umumiy ko'rinishi keltirilgan:
Boshlang'ich materiallarni tanlash
Umumiy boshlang'ich materiallarga 2'{1}}xloro-2,4-diftorbenzoy kislotasi yoki meta-diftorbenzol kiradi. Birinchisi Wittig reaktsiyasini almashtirish uchun tayyorlangan format reagentidan foydalanadi, jarayon qisqaroq, lekin yuqori izomer tarkibiga ega, bir nechta tozalashni talab qiladi; ikkinchisi Fridel-Crafts asilatsiyasi, Vittig reaktsiyasi va kondensatsiya amid kabi bosqichlar orqali sintezlanadi, lekin hosilga ta'sir qiluvchi molekulyar halqa hosil qiluvchi aralashmalar hosil qilishga moyil.
Asosiy oraliq mahsulotlarning sintezi
Triazol halqalari va oksatsiklopentan tuzilmalari bir nechta reaktsiyalar orqali qurilgan. Masalan:
Xom ashyo sifatida 2,4{2}}diftorbenzoldan foydalanib, Fridel-Krafts atsilatsiyasi orqali karbonil guruhi kiritiladi, so'ngra Vittig reaktsiyasi orqali qo'sh bog' hosil bo'ladi. Keyinchalik, oksazepan halqasini hosil qilish uchun epoksidlanish reaktsiyasi amalga oshiriladi.
1,2,4-triazol guruhini kiritishda yon mahsulotlarning-hosil boʻlmasligi uchun reaksiya sharoitlarini nazorat qilish kerak. Odatda nukleofil almashtirish yoki metall katalizlangan ulanish reaktsiyalari qabul qilinadi.
Yon zanjirni o'zgartirish va ulash
Gidroksilpentil yon zanjiri oxirgi molekulyar ramka hosil qilish uchun alkillanish yoki asillanish reaktsiyalari orqali triazol halqasiga ulanadi. Bu qadam yon zanjirning to'g'ri joylashishini ta'minlash uchun reaksiya harorati va erituvchi tanlashni aniq nazorat qilishni talab qiladi.
Tozalash va kristallanish
Sintetik mahsulot izomerlar va aralashmalarni olib tashlash uchun ustunli xromatografiya, qayta kristallanish yoki preparativ yuqori samarali suyuqlik xromatografiyasi (HPLC) yordamida tozalanishi kerak. Kristallanish shartlari (masalan, erituvchi, harorat va pH qiymati) mahsulotning tozaligi va kristall shakliga sezilarli ta'sir ko'rsatadi va farmakopeya standartlariga javob beradigan kristalli kukunni olish uchun optimallashtirish kerak.
Sifat nazorati va standartlari
Posakonazol kukunining sifati quyidagi asosiy ko'rsatkichlarga javob berishi kerak:
Poklik
HPLC testi orqali umumiy nopoklik miqdori 1,0% dan kam yoki teng bo'lishi kerak va har bir alohida nopoklik 0,2% dan kam yoki teng bo'lishi kerak. Yuqori-tozalikdagi mahsulotlar (99,5% dan ortiq yoki unga teng) uchun bir nechta qayta kristallanish yoki xromatografik ajratish kabi qattiqroq tozalash jarayonlari talab qilinadi.
Jismoniy xususiyatlar
Erish nuqtasi: 170 - 172 daraja, differentsial skanerlash kalorimetri (DSC) bilan tasdiqlangan.
Maxsus aylanish: -28,0 darajadan -34,0 darajagacha, chiral markazning tozaligini aks ettiradi.
Suv miqdori: 2,0% dan kam yoki unga teng, Karl Fisher usuli bilan aniqlanadi.
Qoldiq erituvchilar va og'ir metallar
ICH ko'rsatmalariga ko'ra, qoldiq erituvchilar (metanol, etanol, diklorometan kabi) xavfsiz chegaralar ichida nazorat qilinishi kerak; og'ir metallar (qo'rg'oshin, mishyak kabi) miqdori 10 ppm dan kam yoki teng bo'lishi kerak.
Mikrob chegaralari
Umumiy aerob bakteriyalar soni 1000 CFU/g dan kam yoki unga teng, mog'or va xamirturushlar soni 100 CFU/g dan kam yoki unga teng.
Jarayonlarni optimallashtirish va innovatsiyalar
So'nggi yillarda posakonazolni ishlab chiqarish jarayoni xarajatlarni kamaytirish va ekologik tozalikni yaxshilash uchun doimiy ravishda optimallashtirildi:
Yashil kimyo ilovasi
Erituvchi sifatida suvdan yoki kam zaharli organik erituvchilardan (masalan, etil asetat)-foydalanish, neft efiri kabi yuqori darajada ifloslantiruvchi reagentlardan foydalanishni kamaytirish. Ba'zi reaksiya bosqichlari an'anaviy qaytaruvchi moddalar (masalan, natriy borgidrid) o'rniga katalitik gidrogenatsiya bilan almashtiriladi va shu bilan chiqindilar hosil bo'lishini kamaytiradi.
Uzluksiz oqim reaktsiyasi texnologiyasi
Reaktsiya sharoitlarini aniq nazorat qilish, reaktsiya selektivligi va rentabelligini yaxshilash va ishlab chiqarish tsiklini qisqartirish uchun mikroreaktorlar yoki uzluksiz oqim qurilmalarini joriy qiling.
Xiral sintez texnologiyasi
Izomerlarni ajratish bosqichlarini qisqartirish va ishlab chiqarish xarajatlarini kamaytirish uchun to'g'ridan-to'g'ri optik toza oraliq mahsulotlarni olish uchun yangi chiral katalizatorlar yoki assimetrik sintez yo'llarini ishlab chiqing.
Jarayonni masshtablash va barqarorlikni o'rganish
Saqlash vaqtida barqaror mahsulot sifatini taʼminlash uchun tajriba-miqyosdagi tajribalar orqali jarayonning maqsadga muvofiqligini tasdiqlang va uzoq{1}}barqarorlik tadqiqotlarini (masalan, tezlashtirilgan testlar va uzoq{2}}mehnat sinovlari) oʻtkazing.
Qadoqlash va saqlash
Posakonazol kukuni namlikning so'rilishini va degradatsiyasini oldini olish uchun quruq va qorong'i joyda, muhrlangan joyda saqlanishi kerak. Tavsiya etilgan qadoqlash materiallari alyuminiy folga qoplari yoki qurituvchi moddalar bilan qoplangan yuqori-zichlikdagi polietilen (HDPE) butilkalardir. Tavsiya etilgan saqlash harorati 2-8 daraja. Ba'zi mahsulotlar xona haroratida (25 darajadan kam yoki teng) qisqa muddat davomida saqlanishi mumkin. Tashish paytida kuchli tebranishlardan va yuqori haroratli muhitdan qoching.
Ilova va bozor istiqbollari
Posakonazol kukuni asosan og'iz suspenziyalari, planshetlar yoki in'ektsiyalarni tayyorlash uchun ishlatiladi. Immunitet tanqisligi bo'lgan bemorlarda invaziv qo'ziqorin infektsiyalarining oldini olish va davolash uchun klinik jihatdan qo'llaniladi. Antifungal dori bozorining o'sishi bilan posakonazolga talab o'sishda davom etmoqda. Ishlab chiqaruvchilar quyidagi tendentsiyalarga e'tibor berishlari kerak:
Umumiy dori rivojlanishi
Patentning amal qilish muddati tugagandan so'ng, umumiy dori ishlab chiqaruvchi kompaniyalar bozorga kirib, narxlarni pasaytiradi va foydalanish imkoniyatini oshiradi.
Yangi formulalar bo'yicha tadqiqotlar
Nanokristallar va lipozomalar kabi yangi etkazib berish tizimlari bioavailabilityni yaxshilashi va nojo'ya ta'sirlarni kamaytirishi mumkin.
Jahon bozorining kengayishi
Rivojlanayotgan bozorlarda (masalan, Osiyo-Tinch okeani va Lotin Amerikasi) yuqori darajadagi antifungal dorilarga-talab ortib bormoqda va bu ishlab chiqaruvchilarga imkoniyatlar yaratmoqda.
Dori vositalarining o'zaro ta'siri va kontrendikatsiyasi
CYP3A4 substrati:
Kuchli inhibitor:Posakonazol kukunikuchli CYP3A4 inhibitori hisoblanadi. Sirolimus va takrolimus bilan birgalikda qo'llanilganda, uning qondagi kontsentratsiyasi 9 baravar oshishi mumkin va dozani sozlash va diqqat bilan kuzatib borish kerak.
Substratga qarshi ko'rsatmalar: ergot alkaloidlari (masalan, ergotamin), pimozid va xinidin bilan birgalikda foydalanmang, chunki u og'ir aritmiya yoki ergot zaharlanishiga olib kelishi mumkin.
Boshqa shovqinlar
Siklosporin: Birgalikda qo'llanilganda siklosporinning dozasini to'g'irlash va nefrotoksiklik va oq moddaning lezyonlarini oldini olish uchun butun qonning eng past konsentratsiyasini nazorat qilish kerak.
Changchun alkaloidlari: Birgalikda foydalanish neyrotoksiklikni kuchaytirishi mumkin va xavfni qaytarish nisbati diqqat bilan baholanishi kerak.
HMG CoA reduktaza inhibitörleri
Atorvastatin, lovastatin va simvastatin bilan birlashganda, ularning qondagi kontsentratsiyasining oshishi rabdomiyolizga olib kelishi mumkin, shuning uchun oldini olish yoki CYP3A4 ga kamroq bog'liq bo'lgan statinlar (masalan, pravastatin) bilan almashtirilishi kerak.
Qo'llash mumkin bo'lmagan holatlar
Posakonazol yoki boshqa triazol preparatlariga alerjisi bo'lgan shaxslar uchun kontrendikedir.
Og'ir aritmiya yoki tug'ma QT oralig'ini uzaytirish sindromi bo'lgan bemorlar kontrendikedir.
TSS
1. Kukunning eruvchanligi va saqlash bo'yicha tavsiyalar
Posakonazol kukuni in vitro tajribalarida dimetil sulfoksidda (DMSO) eriydi. U 100 mg/ml yoki 140 mg/ml konsentratsiyalarda erishi mumkin, lekin suvda va etanolda erimaydi. Barqarorligini saqlab qolish uchun kukun past haroratlarda saqlanishi kerak: uni yorug'likdan himoyalangan, yopiq idishda 2-8 daraja haroratda yoki -20 daraja haroratda saqlash tavsiya etiladi.
2. Kukun qanday maqsadlarda ishlatiladi?
Posakonazol keng spektrli triazol antifungal doridir. Tadqiqot sohasida ko'pincha qo'ziqorin hujayra membranasiga zarar etkazish va antifungal ta'sir ko'rsatish uchun qo'ziqorinlarda ergosterol sintezini inhibe qilish orqali, asosan, sterol C14 demetilaz inhibitori sifatida terapevtik vosita sifatida ishlatiladi. Odatda turli zamburug'larga (masalan, Candida, Aspergillus) qarshi uning inhibitiv faolligini o'rganish uchun ishlatiladi.
3. Hayvonlar tajribasi uchun in vivo formulalar qanday tayyorlanadi?
In vivo hayvonlarda tajriba o'tkazishda posakonazol odatda bir xil suspenziya sifatida qo'llaniladi. Keng tarqalgan usul kukunni natriy karboksimetil tsellyuloza (CMC-Na) eritmasida tarqatish, masalan, og'izdan foydalanish uchun 5 mg/ml bir xil suspenziyani tayyorlashdir. Shuni ta'kidlash kerakki, oziq-ovqat (ayniqsa, yuqori{4}}yog'li ovqatlar) mavjudligi posakonazolning organizmdagi bio-mavjudligini sezilarli darajada oshiradi.
Issiq teglar: posakonazol kukuni, etkazib beruvchilar, ishlab chiqaruvchilar, zavod, ulgurji, sotib olish, narx, ommaviy, sotish