Tofakitinib kukuni, molekulyar formulasi C16H20N6O, molekulyar og'irlik 312,38 g / MO mol 477600 - 2. -. Oq rangdan oppoq, odatda chang yoki kristal shaklida, aniq hid yoki ta'mga ega emas. Bu turli xil organik erituvchilarda, masalan, demethil oltingfokoksid, metanol, etanol, toluin va aseton kabi turli organik eritmalarda tarqatilishi mumkin. Bu shirali markaz bilan molekula va ikkita stereizomer sifatida mavjud. Uning optik aylanishidan -90 daraja (c {{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{}}, metanol). Yigitoid artrit (r.a.) va boshqa otliq kasalliklarini davolash uchun kichik molekulalarning kichik molekulasi aralashmasi, masalan, yarasi va pstraziazlar. Bu Yanusxa, Yanush kinasi (jak) inhibitori, hujayralardagi bir nechta signallarni blokirovka qiladi, yallig'lanish va haddan tashqari immunitetni kamaytiradi.
|
|
|
Tofecitinib, shuningdek, shuningdek, Tofakitinib planshetlari yoki Tofecitinib deb nomlanadi, bu ORAUS Janus Kinase (Jak) inhiber ({1}} statistikasi statistikasi ({1}}} statistikasi statistikasi
Davolashning kelib chiqishi:
Rhummatoid artrit - bu sinovim to'qimalarning yallig'lanish ko'payishi va badiiy qorin bo'shlig'ini tubdan yo'q qilish bilan tavsiflangan surunkali yallig'lanish kasallikidir.
Jak - statistik signal signalizatsiyasi sta stalli bemorlarning sinalli to'qimalarida juda yaxshi ifodalanadi va RA patogenezida muhim rol o'ynaydi.
Terapevtik ta'sir:
Tofakitinib Jak fosfortatsiyasini inhibe qiladi, stat fosforlitatsiyasining oldini olishning oldini oladi, masalan, IL-6, Il-17, Il-21, Il-21, IFN - va boshqalar kabi turli xil sitokezlikni kamaytiradi va boshqa sekezikani kamaytiradi va IFN - va boshqalar kabi turli xil sekezentni kamaytiradi.
Inhibit CD4+T cell proliferation and recruitment of other inflammatory cells, alleviate synovial inflammation and joint damage in RA patients, and improve clinical symptoms.
Klinik tadqiqotlar:
Bir nechta klinik sinovlar Tofakitinibning samaradorligi va xavfsizligini rag'batlantirishda tasdiqladi.
6 {{6} Oy klinik ishlari bo'yicha klinik sinov, 610 Ra bemorlar, Tofakitinib (dmods) Tofakitinib (dvdas) kuniga ikki marta (kuniga 10mg, og'iz orqali, kuniga ikki marta), undan ikki oy davomida davolanadilar. Natijada Tofakitinib bilan davolanishdan so'ng, sog'liqni saqlashni baholash bo'yicha so'rovnoma (Haq-di) sezilarli darajada yaxshilandi, aksariyat rezolyutsiya darajasi sezilarli darajada oshdi va kasallik faolligi sezilarli darajada yaxshilandi.
12 -}}}}}}}}}}}}}}}}} - {- ko'rlar bilan tasodifiy ravishda 20mg, 10mg va platsebo uchun jami 792 ta kasal bo'lib, ularda jami 792 ta uy kasalligida.
Eksperimental natijalari shuni ko'rsatdikitofakitinib kukuniDMARda davolanishga qashshoq bo'lgan faollar tezligini sezilarli darajada yaxshilash, akr70 rezolyutsiyasining ko'payishi bilan akr70 rezolyutsiyasining ko'payishi davri rivojlangan.
Dori-darmon rejasi:
Kattalar uchun tavsiya etilgan doz, odatda kuniga 5 milligramm. Shartning javobi va bag'rikengligiga qarab, doza ba'zan sozlanishi mumkin.
Tofakitinib ovqatdan oldin yoki keyinchalik ovqatlanish mumkin va oziq-ovqatdan sezilarli darajada ta'sir qilmaydi.
Shtat artriti (PSA)
Davolashning kelib chiqishi:
Zaryatik artrit - bu yallig'mentlar, dendrit hujayralar, makrofizlar, tabiiy qotil hujayralari va neytrofillar kabi yallig'lanish hujayralarining infiltratsiyasi bilan tavsiflangan surunkali yallig'lanish kasalligidir.
PRO - PRO - yallig'lanish podsholari podshoh terining ta'sirlangan joylarida juda yuqori va apoptotik keratinotsitlar ishlab chiqarishga olib keladi.
Terapevtik ta'sir:
Tofakitinib, Jak inhibori sifatida turli xil sitokinlar ishlab chiqarishni keyinchalik, IL {}}} ishlab chiqarishni, shu jumladan IL {{}}} ishlab chiqarishni, GAK-statistik signalizatsiya yo'lini blokirovka qilib, psoriazni ajratishda muhim rol o'ynab olishi mumkin.
Klinik tadqiqotlar:
Ayni paytda Tofakitinibning III fazasi beshinchi bosqichi og'ir surunkali surunkali plyonkali plyonkali bemorlarda muvaffaqiyatli bo'ldi. Tofakitinib guruhidagi bemorlar bilan taqqoslaganda, psoriazli global baholash indeksi (PASI) va "tozalangan" yoki "tozalangan" yoki "tozalangan" yoki "tozalangan" yoki "deyarli tozalangan".
Dori-darmon rejasi:
Revmatoid artrit uchun tavsiya etilgan dozasi bir xil, bu kuniga ikki marta 5 milligramm.
Yaradir kolit (UC)
Davolashning kelib chiqishi:
Yarali kolit surunkali bo'lmagan - - ichakka ta'sir qiladigan o'ziga xos yallig'lanish kasalligi va uning patogenezi to'liq tushunilmagan. Hozirgi kunda genetika, atrof-muhit, mikrob infektsiyalar va immunitet kabi bir nechta omillar bilan bog'liq deb ishoniladi, ular orasida immunologik mexanizmlar UC patogenezida muhim rol o'ynaydi.
Terapevtik ta'sir:
Tadqiqot natijalari shuni ko'rsatdiki, Jak1, Jak3 va- statistik signal signallarini o'zgartirish yo'llari UC paydo bo'lishi va rivojlanishida muhim rol o'ynaydi. Tofakitinib ichakning yallig'lanishini kamaytiradi, masalan, diareya, qorin og'rig'i, ichak og'rig'i va rektal qon ketishi, ushbu yo'llarni inhibe bilan.
Klinik tadqiqotlar:
IIning 8 - haftasida II klinik sinovida, mo''tadil ukning og'irligi bilan og'rigan bemorlar nazorat guruhiga qaraganda klinik javob, klinik remissiya va ichak shilliq qavatini ta'mirlash, boshqaruv guruhi bilan yaxshiroq klinik javoblar, klinik va ichak shilliq qavatini ta'mirlash, boshqaruv guruhiga qaraganda. C-reaktiv proteyin (CRP) va najas-najotli kaltrektin kontsentratsiyasi nazorat guruhiga nisbatan sezilarli darajada kamaydi.
Dori-darmon rejasi:
Dastlabki dozada 8 hafta davomida ikki hafta davomida ikki marta 10 milligramm bo'lishi mumkin va ishlov berish orqali har kuni 5 milligrammga to'g'rilanishi mumkin.
Boshqa kasalliklar
Kron kasalligi (CD):
Tofakitinib klinik sinovlarda Kron kasalligini davolash uchun ham qo'llanilgan va ba'zi samaradorlik ko'rsatgan. Bu kasallik simptomlarini yumshatishi va bemorlarning yallig'lanish reaktsiyalarini inhibe qilish orqali hayot sifatini yaxshilashi mumkin.
Tofakitinib davolash guruhidagi 4 haftalik klinik sinovdan so'ng, Tofakitinib davolash guruhidagi CRP va najas-najot guruhi bilan taqqoslangan bemorlar, CRP va najas-najot guruhi bilan taqqoslangan bemorlar sezilarli darajada qisqartirildi.
Alopecia Aeata:
Ba'zi kichik - Miqqidli klinik tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, Tofakitinibb Alopecia Atarni davolashda ma'lum samarqandlik bo'lishi mumkinligini ko'rsatdi. U sochlarni qayta tiklash va alopektiya Atarli bemorlarining alomatlarini yaxshilashi mumkin.
Tofecitinibning alopektiya Atarni davolashda ta'sir qilish mexanizmi, uning ishoratiruvi yo'lini inhibelash bilan bog'liq bo'lishi mumkin. Sochning o'sishi va rivojlanishida Jak signalining yo'lida ham rol o'ynaydi.
Jak Kinaze inhibe bilan, Tofakitinib sochlarni qayta tiklashni targ'ib qiluvchi sochlar folikli hujayralarning o'sishi va farqlanishini tartibga soladi.
Ankilching Spandilit (AS):
Tofakitinib faol ankilli ankilli giyohvand moddalar bilan bemorlar uchun mos keladi, ayniqsa nonsioidolga qarshi davolanishga mos kelmaydiganlar uchun yallig'lanishga qarshi dorilar (NSAID).
Tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, MRI faoliyatining natijalari o'murtqa yallig'lanishni sezilarli darajada kamaytirishi mumkin (masalan, umurtqali organizmning yallig'lanishi va orqa lateral elementlarning yallig'lanishi kabi). Kichik - Miqqidli klinik tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, 12 haftalik davolanishdan so'ng, Kaliticiakk bo'g'imidagi yallig'lanish darajasi samarali yaxshilanishi mumkin (SPERCC ball bilan baholanadi).
Ammo hozirgi vaqtda, infektsiya giyohvand moddalarni tartibga solish organlari tomonidan Xitoy materikida rasmiy ravishda tasdiqlanmagan va bemorning ahvoli bo'yicha ma'lum bir ariza shifokorlar tomonidan baholanishi kerak.
Tofakitinib kukuniShuningdek, CP-690,50 nomi bilan tanilgan, Romatoid artrit va boshqa otomanmün kasalliklarini davolash uchun ko'rsatgan yangi og'zaki nak in inhibitori. Tofakitinibning turli xil sintetik usullari quyida keltirilgan.
Biri sintetik usul biri: favipiraavir sintezi:
Tofakitinibning birinchi sintetik usuli Favipiraavir-dan ko'p -} bosqichli reaktsiya orqali maqsadli birikmaga aylantirilgan xom ashyo sifatida xom ashyo sifatida ishlatadi. Asosiy qadamlar quyidagicha:
1
2. Yuqoridagi mahsulot mos keladigan spirtli ichimliklarga tushiriladi va Terpirizin-4-yl atsetamidini yaratish uchun yanada himoyalangan.
3
4. Qayta pasayish, tushkunlik va boshqa reaktsiyalar orqali Tofakitinib nihoyat tayyorlandi.
Ushbu sintetik usulning umumiy hosili biroz pastroq va u kamroq ekologik toza organik eritgichlardan foydalanish kerak, shuning uchun u endi tavsiya etilmaydi.
Ikkilamchi sintetik usul ikki: asosiy olis sintezi:
Birinchidan, birinchi, birinchi navbatda, 3 - (Benzimidazol-5-Yl) sintezida -4- (Benzimidazol-5-Yl) -4- (xloro) piperidin boshlang'ich ammiak va benzimidazol-5-imo-i yodirat piridinining reaktsiyasi orqali sintez qilinadi. Keyin, aralash issiqxonani maqsadli mahsulotni ishlab chiqarish uchun isitish bilan isitiladi.
Sintetik usul uchta: epoksi aralashmasi usulida sintez:
Katta - - M miqskursiyalarini amalga oshirish oson bo'lgan epoksi birikmalarining sintezida, birinchi navbatda Benzimidaocyane kompaniyasining tegishli Istoticyane Carthiokyanty Carotiyosyane Cartiokyantga 5-Karbaldegid 5-Karbaldegidning 5-Karbaldeydening sintezi sintezida. Keyin mahsulot 3-Xloro-1- (Benzimidazol-5-iyun) bilan epoksidik bo'lib, keyin demontid, demoteke, epoksamin ohangini ochish va boshqa reaktsiyalarning kesilishi.
To'rtta sintetik usul to'rt: Kuling Syntez:
Syotezi Syotezi asosan ikki qismni o'z ichiga oladi, ya'ni qayin shirkini va barmoqli ulash. Maxsus qadamlar quyidagicha:
1. Birinchidan, fhyolzole-5-g benzimidazol-5-Ol-Comensiazlik kislotalarga, masalan, phzimidazole-5-g hisob-kitoblardan foydalanish, masalan, phzuolazole-5-g hisoblash.
2. Qayin uyxoni xloroatetone bilan 3- (benzimidazol-5-yl) shaklida 3- (Benzimidazol-5-yil) shakllanishiga qadar --1,3 propentdiol hosil bo'ladi.
3
4
Yuqoridagi to'rtta usul tekshirildi, ular orasida boshlang'ich ominlik usuli, epoksi tarkibiy uslubi va energiyalash usuli - katta - yuqori - ni ishlab chiqarishning yuqori darajada etuk va tofakitinib tofakitinib ko'tarilishining asosiy usulidir.
|
Kimyoviy formula |
C16H20N6O |
|
Aniq massa |
312 |
|
Molekulyar og'irlik |
312 |
|
m/z |
312 (100.0%), 313 (17.3%), 313 (2.2%), 314 (1.4%) |
|
Elementar tahlil |
C, 61.52; H, 6.45; N, 26.90; O, 5.12 |
Tofecitinibning kimyoviy ismi (3r, 4r) - 4-metil-3- pirimidin-4-karbozmalar, molekulyar formulalar - bu 312,38 g / mol. Bu shuni anglatadiki, Tofakitinib 16 uglerod atomlaridan, 20 vodorod atomlari, 6 azot atomlari va 1 kislorod atomidan iborat.
Tofakitinibning molekulyar tuzilishi quyidagi rasmda keltirilgan:
Buni Tofakitinibning ikkita asosiy tarkibiy bo'linmadan iborat bo'lgan tarkibdan ko'rish mumkin: karba uzuk va pirrolopyyidine halqasi. Metininino guruhi va karbazylatlar guruhi karbazillate guruhiga uverboksilik kislotasi nussi orqali boshqa birikmalar bilan reaktsiyaga duch kelishi mumkin. Pirrolopyyidinli ringga metilli ring va trimetilpropylamino guruhi ulangan, bu boshqa ligandlar bilan birlashtirilishi mumkin. Karbazol va pirrolopyimidin o'rtasidagi metylahino guruhi asosiy tuzilish hisoblanadiTofakitinib kukuni.
Tofecitinib - bu "AutoMememe" kasalliklarini davolash uchun "Oralta" kichik molekulasi nok inhibitori. Ushbu maqola tofakitinibning kashfiyot tarixini batafsil bayon qiladi.
1. Jak va Jak signalini o'zgartirish yo'li:
Tofakitinibning kashfiyot jarayoniga o'tishdan oldin, biz jaks va jak signalini tushunishimiz kerak.
Jaklar (Yanus Kinases) hujayra apoptozidagi asosiy rol o'ynaydigan signallar sinfidir, o'sish va farqlash. Ular hujayra signallarini maxsus hujayra membraniy retseptorlariga bog'lab berishga yordam beradi. Xususan, jakslar statistika maqsadlariga (signal transporti faollari va transkripsiya faollari), shuningdek, tirozin kinoz faolligi orqali, gen ifodasi va hujayra funktsiyasiga ta'sir ko'rsatadi.
Jak signalining yo'l vaqti inson salomatligi va kasalliklarga ta'sir qiladi. Oddiy sharoitda ular immunitet himoyasini ta'minlaydi va hujayralarni tarqatish va farqlashni targ'ib qiladi. Biroq, ba'zi kasalliklar, jakchilar va ularning tegishli retseptorlari omillari g'ayritabiiy faollashadi, masalan, avtoulovlar, saraton va yallig'lanishli javoblar kabi salbiy reaktsiyalarni qo'zg'atadi.
Shuning uchun, jaks inhibitöritchilari ilmiy izlanishga aylandilar. Ular avtoulov signalizatsiyasiga xalaqit berish orqali avtomamemame javob va kasalliklarning rivojlanishini boshqarish, zaharli yon ta'sirini kamaytirish va yaxshiroq terapevtik ta'sirga ega bo'lish orqali ularni boshqarishlari mumkin.
2. Tofakitinibning kashfiyot jarayoni:
Tofakitinib dastlab Tadqiqotchilar tomonidan Pfizerda topilgan. Dastlab ular Jak3 va uning signallari yo'lini ko'rib chiqdilar, chunki Jak3 uyali dalillikni tartibga soluvchi, t hujayralar, farqlash va nk hujayralari, farqlash, farqlash va funktsiyalarida muhim rol o'ynaydi.
2006 yilda Pfizer tadqiqotchilari ba'zi jak3 tanlangan inhibitorlarni ishlab chiqarishni boshladilar va nihoyat Tofakitinibni Jak3 inhibitorlari uchun nomzod dori sifatida aniqladilar. Ammo keyinchalik topilmalar shuni ko'rsatdiki, Tofakitinib Jak3 ni inhibe qilish uchun Jak1 va Jak2 signal yo'llariga ta'sir qilishi mumkinligini ko'rsatdi.
2012 yilda FDA Tofecitinibni remomatoid artritni davolash uchun og'iziy preparat sifatida tasdiqladi. O'shandan beri, Tofakitinib yana o'rganildi va boshqa otomanme kasalliklarida bu ham yaxshi terapevtik ta'sirga ega ekanligini aniqladi.
3. Tofakitinibning farmakologik xususiyatlari:
Tofakitinib kukuniBir nechta farmakologik xususiyatlarga ega va og'iz orqali yuboriladigan kichik molekulasi nak inhibitoridir.
Birinchidan, Tofakitinib tanlangan: bu birinchi navbatda Jak1 va Jak3 ni inhibe qiladi va Jak2 uchun kam tanlab olinadi. Ushbu tannarshlik Jak2 yo'llariga travelet va eritropoies kabi aralashadigan istalmagan toksik yon ta'sirini kamaytirishi mumkin.
Ikkinchidan, tukitinibni og'iz orqali olish mumkin: Tofakitinib - bu ishlatish va olish oson bo'lgan og'zaki kichik molekula birikmasi. U eriydi va yaxshi biologik havolasi bor, tezda so'rilishi va tanada faol metabolitlarni shakllantirish mumkin.
Uchinchidan, Tofakitinib keng doirada ko'rsatmalar mavjud: Tofecitinib Romatoid artrit, psoriaz, katta va balog'atga etmagan artrit kabi turli xil avtoulovka kasalliklarida yaxshi terapevtik ta'sir ko'rsatdi. Bu immunitet tizimining javobiga ta'sir qilishi va jak signalini boshqarish yo'lini boshqarish orqali tegishli kasalliklarning alomatlarini kamaytirishi mumkin.
Issiq teglar: TofecitIb kukuni Cas 477600-75-2, etkazib beruvchilar, zavod, fabrika, ulgurji, sotib olish, narx, asosiy, sotuv uchun