Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. Xitoyda 1310726-60-3 upadacitinib kukunini eng tajribali ishlab chiqaruvchilar va etkazib beruvchilardan biri hisoblanadi. Fabrikamızdan sotiladigan ulgurji ommaviy yuqori sifatli upadacitinib kukuni 1310726-60-3 ga xush kelibsiz. Yaxshi xizmat va o'rtacha narx mavjud.
Upadacitinib kukunihidsiz, bir oz achchiq ta'mga ega bo'lgan, oqdan oppoq ranggacha-oq rangli qattiq. Molekulyar formulasi C17H19N7O va molekulyar og'irligi 323,38 g / mol. Murakkab asosan piridin halqasi, pirimidin halqasi va piperidin halqasidan iborat. Bunda piperidin halqasida metil guruhi va aminokislota guruhi mavjud va pirimidin halqasiga metiltiol guruhi ulanadi. Shu bilan birga, u karboksamid guruhini ham o'z ichiga oladi, bu JAK1 ning JAK2, JAK3 va TYK2 ga ta'sirini tanlab inhibe qilish qobiliyati uchun mexanizm asosidir. pH 1,2 bo'lgan kislotali muhitda eruvchanligi 0,1 mg / ml dan kam, pH 6,8 bo'lgan bufer eritmasida esa eruvchanligi 21 mg / ml ga etadi.
|
|
|
Bundan tashqari, u suvda past eruvchanlikka ega. revmatoid artrit va boshqa otoimmün kasalliklarni davolashda ishlatiladigan og'iz, tanlab olinadigan JAK (Janus kinase) inhibitori. Bu og'iz orqali selektiv JAK inhibitori bo'lib, uning asosiy komponenti karboksamid guruhi va piridin halqasi, pirimidin halqasi va piperidin halqasini o'z ichiga olgan birikmadir. Preparat yaxshi farmakokinetik xususiyatlarga va barqarorlikka ega va revmatoid artrit va boshqa otoimmün kasalliklarga muhim terapevtik ta'sir ko'rsatadi.
Upadacitinib kukunikeyingi avlod selektiv Yanus kinaz (JAK) inhibitori-bo‘lib, asosan hujayra ichidagi JAK{2}}STAT signalizatsiya yo‘lini maqsad qilib, blokirovka qilish orqali JAK1 fermenti faolligini inhibe qiladi va shu bilan yallig‘lanish omillarining chiqarilishini va immun tizimining haddan tashqari faollashuvini bostiradi. O'zining noyob ta'sir mexanizmiga asoslanib, Upatinib turli xil otoimmün va yallig'lanish kasalliklarini davolashda sezilarli samaradorlikni ko'rsatdi.
Asosiy mexanizm: Romatoid artrit otoimmün kasallik bo'lib, qo'shma sinoviumning surunkali yallig'lanishi bilan tavsiflanadi va IL-6 va IL-2 kabi yallig'lanishga qarshi sitokinlarning JAK1 vositachiligidagi signalizatsiya yo'llari kasallikning rivojlanishida asosiy rol o'ynaydi. JAK1 ni tanlab inhibe qilish orqali, bu signalizatsiya yo'llarini blokirovka qilish, sinovit va suyaklarning yo'q qilinishini kamaytiradi.
Klinik dalillar:
TANLOV{0}}Tadqiqotni TANLASH: Metotreksatga (MTX) yetarlicha javob bermagan o‘rta va og‘ir RA kasalligi bo‘lgan bemorlarda Upatinib (kuniga 15 mg) MTX bilan birgalikda 12 haftalik davolanishdan so‘ng, ACR20 (Amerika Revmatologiya kollejini yaxshilash mezonlari) javob darajasi 71% dan sezilarli darajada yuqori bo‘ldi (American revmatologiya kolleji). (36%);
24-haftada DAS28-CRP (Kasallik faolligi reytingi) remissiya darajasi 29% ga yetdi, bu Adalimumabdan (18%) yaxshiroq edi.
Uzoq muddatli samaradorlik: SELECT{0}}BEYOND tadqiqoti shuni ko'rsatdiki, Upatinib bilan 5 yillik davolanishdan so'ng, biologik preparatlar bilan muvaffaqiyatsiz bo'lgan bemorlarning 75% past kasallik faolligini (LDA), 50% klinik remissiyaga erishgan va rentgen suyak eroziyasining rivojlanishi sezilarli darajada inhibe qilingan.
Asosiy mexanizm: Psoriatik artrit qo'shma yallig'lanish va teri toshbaqa kasalligi bilan tavsiflanadi va JAK1 vositachiligidagi IL-23/IL-17 o'qi va IL-6 signalizatsiya yo'li kasallik patogenezida ishtirok etadi. JAK1 ni inhibe qilish orqali qo'shma sinovial giperplaziya va terining yallig'lanishi kamayishi mumkin.
Klinik dalillar:
SELECT-PsA 1/2 tadqiqoti: Upatinib (kuniga 15 mg) bilan 16 haftalik davolanishdan so‘ng bemorlarning 60% -65% psoriazning hududi va zo‘ravonlik indeksi (EASI-75) bo‘yicha 75% dan ko‘proq yoki unga teng yaxshilanishga erishdi, bu platseboga qaraganda ancha yaxshi (10% -1);
Qo'shma simptomlarning yaxshilanish darajasi (ACR20) 57% -62% ga etdi, bu platseboga qaraganda yaxshiroq (24% -31%).
Strukturaviy himoya: SELECT-PsA 2 tadqiqoti shuni ko'rsatdiki, Upatinib bilan 24 haftalik davolashdan so'ng, bo'g'imlarning strukturaviy shikastlanishi (mTSS ball) platsebo bilan solishtirganda 67% ga kamaydi.
Asosiy mexanizm: Ankilozan spondilit eksenel bo'g'imlarning yallig'lanishi va osteofit shakllanishi bilan tavsiflanadi va JAK1 vositachiligidagi IL-17 va TNF signalizatsiya yo'llari kasallikning rivojlanishiga yordam beradi. Upatinib JAK1 ni inhibe qilish orqali orqa miya yallig'lanishini va suyak shakllanishini kamaytiradi.
Klinik dalillar:
SELECT-AXIS 1 tadqiqoti: Faol AS bilan kasallangan bemorlarda, Upatinib (kuniga 15 mg) bilan 14 haftalik davolanishdan so'ng, ASAS40 (Xalqaro o'murtqa artritni yaxshilash mezonlarini baholash assotsiatsiyasi) javob darajasi 52% ga yetdi, bu platsebodan (26%) sezilarli darajada yuqori;
16 haftalik davolanishdan so'ng, bemorning orqa miya harakatining diapazoni (BASMI skori) platseboga qaraganda ancha yaxshilandi.
nr axSpA uchun ko'rsatmalar: Shunga o'xshash mexanizmga asoslanib, Upatinib nosteroid yallig'lanishga qarshi dorilarga (NSAID) etarlicha javob bermagan kattalardagi bemorlarda faol nr axSpA uchun tasdiqlangan.
Asosiy mexanizm:Upadacitinib kukuniteri to'siqni disfunktsiyasi va Th2 tipidagi immun javob bilan tavsiflanadi, JAK1 vositachiligidagi sitokin signalizatsiya yo'llari, masalan, IL-4 va IL-13 teri yallig'lanishini qo'zg'atuvchi. JAK1 ni inhibe qilish orqali terining qichishi va eritemasini kamaytiring.
Klinik dalillar:
Tadqiqotning 1/2 qismini o'lchash: o'rtacha va og'ir AD bilan og'rigan o'smirlar va kattalarda Upatinib (kuniga 15 mg) bilan davolangan bemorlarning 60% -65% 16 haftadan so'ng EASI-75 ga erishdi, 30 mg / kun guruhi esa platsebodan sezilarli darajada yaxshiroq bo'lgan 70% -75% ga erishdi (10% -1);
Qichishish raqamli reyting shkalasi (NRS) bo'yicha 4 balldan kattaroq yoki unga teng bo'lgan yaxshilanishi bo'lgan bemorlarning ulushi 58% -63% ni tashkil etdi, bu platseboga qaraganda yaxshiroq edi (14% -18%).
Uzoq muddatli nazorat: AD Up tadqiqoti shuni ko'rsatdiki, 52 haftalik birlashgan topikal kortikosteroid davolashdan so'ng bemorlarning 70% EASI-75 javobini saqlab qoldi va jiddiy nojo'ya hodisalarning tez-tezligi platsebo guruhidan sezilarli darajada farq qilmadi.
Asosiy mexanizm: Yallig'lanishli ichak kasalligi (IBD) ichak yallig'lanishini qo'zg'atuvchi IL-6, IL-12 / IL-23 kabi JAK1 vositachiligidagi sitokin signalizatsiya yo'llari tomonidan boshqariladigan ichak shilliq qavatining immun muvozanati bilan tavsiflanadi. JAK1 ni inhibe qilish orqali ichak yarasi va diareyani kamaytiring.
Klinik dalillar:
U-ACHIEVE tadqiqoti (UC): Upatinib bilan 8 haftalik davolanishdan so'ng (kuniga 45 mg indüksiyon, 15-30 mg / kun parvarishlash) klinik remissiya darajasi 26% ga yetdi, bu platsebodan (5%) sezilarli darajada yuqori; 52 haftalik parvarishlash davolash davrida bemorlarning 70% gormonlarsiz remissiyani saqlab qoldi.
CD uchun ko'rsatmalar: TNF ingibitorlariga etarli darajada javob bermaydigan yoki intoleransi bo'lgan o'rtacha va og'ir faol CD bo'lgan kattalardagi bemorlarda foydalanish uchun tasdiqlangan shunga o'xshash mexanizmga asoslanadi.
Potentsial ko'rsatkich: segmental bo'lmagan vitiligo (NSV)
Asosiy mexanizm: Vitiligo teri pigment hujayralarining yo'qligi bilan tavsiflanadi va JAK1 vositachiligidagi interferon (IFN) - signalizatsiya yo'li pigment hujayralarini yo'q qiladi. JAK1 ni inhibe qilish, pigment hujayralari apoptozini kamaytirish va repigmentatsiyani rag'batlantirish.
Klinik dalillar:
Viti Up tadqiqoti: Kattalar va o'smirlar NSV bemorlarida yuz pigmenti regeneratsiyasi maydoni bo'lgan bemorlarning nisbati Upatinib (kuniga 15 mg) bilan 24 haftalik davolanishdan so'ng boshlang'ich darajaga nisbatan 50% dan ko'proq yoki unga teng ko'paydi, bu platsebodan (12%) sezilarli darajada yaxshi bo'lgan 45% ni tashkil etdi;
Tananing umumiy pigment regeneratsiyasi reytingidagi yaxshilanish (T-VASI) platseboga qaraganda sezilarliroq edi.
Tartibga solish jarayoni: 2026 yilda NSV ko'rsatkichlari bo'yicha arizalar AQSh FDA va Yevropa EMAga topshirildi. Agar tasdiqlangan bo'lsa, u birinchi tizimli vitiligo davolovchi dori bo'ladi.
Upatinib JAK1 ni tanlab inhibe qilish va ko'plab yallig'lanish signalizatsiya yo'llarini aniq blokirovka qilish orqali turli otoimmün va yallig'lanish kasalliklari uchun asosiy terapevtik dori bo'ldi. Uning ko'rsatmalari romatoid artrit, psoriatik artrit, ankilozan spondilit, atopik dermatit, yarali kolit, Kron kasalligini qamrab oladi va vitiligo sohasiga kengayishi kutilmoqda.
Quyida qisqacha tavsif berilganupadacitinib kukunisintez usuli, bu asosan quyidagi bosqichlarga bo'linadi:
1. Piridin halqasining kiritilishi:
Upadacitinib sintezi 4-[(2-xloropiridin-3-il)metoksi]-3-metilbenzamid hosil qilish uchun 4-amino-3-metilbenzoy kislotasi metil esterining 2-xloropiridin bilan reaksiyasi bilan boshlanadi.
2. Pirimidin halqasining tuzilishi:
Keyinchalik, nukleofil aromatik almashtirish reaktsiyasidan (SNAr) foydalanib, 4-[4-[(2-xloropiridin-3-il)metoksi]-3-metilfenil]amino]-2-metiltiopirimidin-5-karbonitril, xom ashyo sifatida, birikma prekursor sifatida ishlatilgan. Upadacitinibning 4-[[4-(3H-imidazo[1,2-b]pirazin-6-il)metoksi]-3-metilfenil]amino]-2-metiltiopirimidin-5-karbonitril sintez qilindi.
3. Piperidin halqasining kiritilishi:
4-[[4-(3H-Imidazo[1,2-b]pirazin-6-il)metoksi]-3-metilfenil]amino]-2-metiltiopirimidin-5-karbonitril gidroksilamin bilan ishlanib, piperidin halqasini hosil qildi. Ushbu bosqich odatda ma'lum bir reaksiya vaqti va haroratni talab qiladi.
4. Karboksilik kislotaning kiritilishi:
Nihoyat, Upadacitinibning pirimidin halqasidagi metiltiol guruhi Upadacitinibning to'liq sintezini olish uchun dietil karbonat (dietil karbonat) va atsetil xlorid (asetil xlorid) bilan esterifikatsiya reaktsiyasi orqali karboksilik kislotaga aylantirildi.
Yuqorida tavsiflangan usullardan tashqari, Mohamed va boshqalar. shuningdek, adabiyotda fosfor triklorid (Fosfor triklorid) va 2-xloropiridin bilan to'g'ridan-to'g'ri reaksiyaga kirishish usuli, turli xil xom ashyolardan foydalangan holda, piridin halqasini olish uchun Pirimidin halqasini qurish va boshqalarni eslatib o'tdi. Ushbu usullarning barchasi Upadacitinibni muvaffaqiyatli olishga qodir, ammo ularning sintetik yo'llari biroz boshqacha bo'lishi mumkin. Bundan tashqari, turli laboratoriyalar turli xil sintez usullariga ega bo'lishi mumkin, shuning uchun Upadacitinibning sintez usuli noyob emas.
|
Kimyoviy formula |
C17H19F3N6O |
|
Aniq massa |
380 |
|
Molekulyar og'irlik |
380 |
|
m/z |
380 (100.0%), 381 (18.4%), 381 (2.2%), 382 (1.6%) |
|
Elementlarni tahlil qilish |
C, 53.68; H, 5.04; F, 14.98; N, 22.09; O, 4.21 |
Upadacitinibning pH 1,2 da kislotali muhitda eruvchanligi 0,1 mg/ml dan kam, pH 6,8 da buferlangan eritmalarda eruvchanligi 21 mg/ml gacha. Bundan tashqari, u suvda past eruvchanlikka ega. Ushbu ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, upadacitinib neytral yoki gidroksidi muhitda ko'proq eriydi va kislotali muhitga nisbatan barqarorroq.
Tegishli tadqiqotlarga ko'ra, Upadacitinib xona haroratida barqaror bo'lib, uzoq vaqt davomida -20 darajada muzlatilgan taqdirda ham o'z samaradorligini yo'qotmaydi. Bundan tashqari, preparat an'anaviy siqilgan planshetlar, kapsulalar yoki eritma dozalash shakllarida barqarorlashtirilishi mumkin. Ushbu ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, Upadacitinib keng tarqalgan dori turlari orasida yaxshi kimyoviy barqarorlikka ega.
Upadacitinib hidsiz, biroz achchiq ta'mga ega bo'lgan oqdan oppoq ranggacha{0}}oq rangli qattiq moddadir. Uning elementar holati rangsiz va shaffof kristalldir. Bu xususiyatlar Upadacitinibning tozaligini tahlil qilish uchun ham ishlatilishi mumkin.
Og'iz orqali qabul qilinadigan dori sifatida Upadacitinib odatda terapevtik ta'sir ko'rsatishi uchun inson tanasida metabolik reaktsiyalarni talab qiladi. Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, upadacitinib CYP3A4 tomonidan metabollangandan so'ng u M12 metabolitini hosil qiladi. M12 tuzilishi Upadacitinib tarkibiga o'xshaydi, shuning uchun u ma'lum yallig'lanishga qarshi{5}}ta'sirga ega. Boshqa tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, Upadacitinib inson tanasida karboksilesteraza ta'sirida kichikroq molekulalarga gidrolizlanishi mumkin. Ushbu ma'lumotlar Upadacitinibning inson organizmida nisbatan murakkab metabolik yo'lga ega ekanligini ko'rsatadi.
Umuman olganda, Upadacitinib nisbatan barqaror kimyoviy xususiyatlarga ega og'zaki, selektiv JAK inhibitoridir. U asosan karboksamid guruhi va piridin halqasi, pirimidin halqasi va piperidin halqasini o'z ichiga olgan birikmadan iborat bo'lib, JAK1 ning JAK2, JAK3 va TYK2 ga ta'sirini tanlab inhibe qilishi mumkin. Garchiupadacitinib kukuniinson organizmida ma'lum metabolik reaktsiyalarga ega, u hali ham yaxshi farmakokinetik xususiyatlarga va barqarorlikka ega.
TSS
Upadacitinib nima uchun ishlatiladi?
Upadacitinib o'rtacha va og'ir faol revmatoid artritni, faol psoriatik artritni, ankilozan spondilitni, ob'ektiv shish belgilari bilan-radiografik bo'lmagan aksiyal spondiloartritni (umurtqa pog'onasi artritining bir turi) va poliartikulyar balog'atga etmagan bolalarda (idyopatik artritni qo'llagan ...) davolash uchun ishlatiladi.
Xitoyda upadacitinib tasdiqlanganmi?
Upadacitinib (UPA) birinchi og'iz, qaytariladigan, tanlab olinadigan Janus kinaz inhibitori bo'lib, Xitoyda o'rtacha va og'ir faol Kron kasalligini (CD) davolash uchun tasdiqlangan.
Upadacitinib JAK inhibitorimi?
Upadacitinib selektiv Yanus kinaz (JAK) inhibitori bo'lib, u AQSh oziq-ovqat va farmatsevtika idorasi, Yevropa dori vositalari agentligi va butun dunyo bo'ylab boshqa agentliklar tomonidan bir qancha surunkali yallig'lanish kasalliklarini, jumladan revmatik, dermatologik va oshqozon-ichak kasalliklarini davolash uchun tasdiqlangan.
Upadacitinib: ta'sir mexanizmi, klinik va tarjima fanlari
Upadacitinib immunosupressantmi?
Upadacitinib janus kinaz (JAK) inhibitörleri deb ataladigan dorilar guruhiga kiradi. U tanangizda yallig'lanishni keltirib chiqaradigan janus kinaz deb ataladigan moddani blokirovka qilish orqali ishlaydi. Upadacitinib immunosupressiv dori bo'lib, u haddan tashqari faol immunitet reaktsiyasini tinchlantirishga yordam beradi.
Issiq teglar: upadacitinib kukuni cas 1310726-60-3, etkazib beruvchilar, ishlab chiqaruvchilar, zavod, ulgurji, sotib olish, narx, ommaviy, sotuvda