Pasireotid kukunipeptid bog'lari bilan bog'langan aminokislotalardan tashkil topgan siklik geksapeptiddir. Uning molekulyar formulasi C58H66N10O9, CAS 396091-73-9 nisbiy molekulyar og‘irligi 1047,21. Bu oq yoki deyarli oq kukun, hidsiz va ta'msiz. Suv, fiziologik tuz va etanol kabi oddiy erituvchilarda eruvchanligi nisbatan past. Ammo kislotali yoki gidroksidi sharoitda u uning erishiga yordam beradi. Yorug'lik, issiqlik va kislota-asos muhitiga sezgir, qorong'i, quruq va past haroratli muhitda saqlanishi kerak. Maxsus pH sharoitida u eritmadagi metall ionlari bilan murakkab reaksiyalarga kirishishi mumkin, bu esa barqarorlikning pasayishiga olib keladi. UV ko'rinadigan spektrda optik faollikni ko'rsatadigan o'ziga xos yutilish cho'qqilari mavjud. U ma'lum to'lqin uzunliklarida o'ziga xos rang reaktsiyalarini namoyish etadi va identifikatsiya va miqdoriy tahlil uchun ishlatilishi mumkin. Ushbu molekulada bir nechta kislotali va ishqoriy guruhlar mavjud bo'lib, unga zvitterionik ionlanish xususiyatlarini beradi. Maxsus pH sharoitida paklitaksel musbat yoki manfiy zaryadga ega bo'lishi mumkin. Maxsus tuzilish va funktsiyaga ega bo'lgan kimyoviy dori prekursori sifatida uning fizik xususiyatlari dori vositalarining klinik rejimlarini loyihalash, xavfsizligi va samaradorligini baholash uchun katta ahamiyatga ega.
|
Moslashtirilgan shisha qopqoqlari va tiqinlari:
|
|
|
Kimyoviy formula |
C58H66N10O9 |
|
Aniq massa |
1047 |
|
Molekulyar og'irlik |
1047 |
|
m/z |
1047 (100.0%), 1048 (62.7%), 1049 (19.3%), 1047 (3.7%), 1050 (3.1%), 1049 (2.3%), 1049 (1.8%), 1050 (1.2%) |
|
Elementlarni tahlil qilish |
C, 66.52; H, 6.35; N, 13.38; O, 13.75 |
Pasireotid kukuni, Kushing sindromini davolash uchun ishlatiladigan innovatsion dori sifatida, uning asosiy ta'sir mexanizmida ko'plab murakkab biologik jarayonlarni o'z ichiga oladi, shu jumladan adrenokortikotrop gormon (ACTH) sekretsiyasini inhibe qiladi, gipotalamus gipofiz buyrak usti o'qi funktsiyasini tartibga soladi va gipofiz adenomalarining o'sishiga ta'sir qiladi.
Pacitide somatostatin ta'sirini taqlid qilishi mumkin bo'lgan somatostatinga o'xshash molekulyar tuzilishga ega bo'lgan peptidli preparatdir. Somatostatin tanadagi keng tarqalgan tartibga soluvchi peptid bo'lib, uning retseptorlari bilan bog'lanish orqali turli fiziologik jarayonlarni tartibga soladi. Paciritid somatostatin retseptorlarining bir nechta kichik turlariga, xususan, somatostatin retseptorlari 2 (SSTR2) va somatostatin retseptorlari 5 (SSTR5) bilan tanlab bog'lanishi mumkin. Ushbu retseptorlar gipofiz bezi, oshqozon osti bezi va oshqozon-ichak trakti kabi turli to'qimalar va organlarda ifodalangan bo'lib, pasiretid uchun keng ko'lamli maqsadlarni ta'minlaydi.
ACTH sekretsiyasini inhibe qilish
Kushing sindromini paklitaksel bilan davolashning asosiy mexanizmi uning gipofiz adenomasi hujayralari tomonidan ACTH sekretsiyasini inhibe qilish qobiliyatidir. ACTH buyrak usti bezlari korteksidan kortizol (ya'ni glyukokortikoidlar) sekretsiyasini rag'batlantiradigan asosiy gormondir. Kushing sindromida gipofiz adenomasi yoki gipotalamusdagi anomaliyalar tufayli ACTH ning ortiqcha sekretsiyasi yuzaga keladi, bu esa kortizol darajasining oshishiga va bir qator klinik belgilarga olib keladi.
Pachirid quyidagi mexanizmlar orqali ACTH sekretsiyasini inhibe qiladi:
Retseptor vositachiligida signal uzatilishi: Parsirid gipofiz adenomasi hujayralarida SSTR2 va SSTR5 bilan bog'lanadi, adenilat siklaza faolligini inhibe qilish, siklik adenozin monofosfat (cAMP) sintezini kamaytirish kabi signal uzatish yo'llarini faollashtiradi va shu bilan ACTH trakripti va sekretsiyasini inhibe qiladi.
Kaltsiy kanalini tartibga solish: Pachirid shuningdek, kaltsiy kanallarini tartibga solish orqali hujayralardagi kaltsiy ionlari kontsentratsiyasini kamaytirishi mumkin va shu bilan ACTH ning chiqarilishini inhibe qiladi.
Gen ekspressiyasini tartibga solish: Paklitakseldan uzoq muddatli foydalanish, shuningdek, gipofiz adenomasi hujayralarida gen ekspressiyasini tartibga solish orqali ACTH sintezi va sekretsiya yo'llarini o'zgartirishi mumkin.
Gipotalamus gipofiz adrenal o'qi funktsiyasini tartibga solish
Gipotalamus gipofiz adrenal o'qi tanadagi kortizol darajasini tartibga soluvchi asosiy fiziologik tizimdir. Pachirid bilvosita gipofiz adenomasi hujayralari tomonidan ACTH sekretsiyasini inhibe qilish orqali gipotalamus va buyrak usti bezining funktsiyasiga ta'sir qiladi va shu bilan gipotalamus gipofiz adrenal o'qi muvozanatini tiklaydi.
Gipotalamusning teskari aloqa regulyatsiyasi: ACTH sekretsiyasini pasireotid bilan inhibe qilgandan so'ng, organizmdagi kortizol darajasi pasayadi, bu salbiy qayta aloqa mexanizmi orqali gipotalamusning sekretsiya faolligiga ta'sir qiladi, kortikotropinni chiqaradigan gormon (CRH) chiqarilishini kamaytiradi va ACTH va kortizol darajasini yanada pasaytiradi.
Buyrak usti bezidagi adaptiv o'zgarishlar: kortizol darajasining uzoq muddatli pasayishi adrenal korteks hujayralarida kortizol sintaza faolligining pasayishi va kortizol sintez qilish qobiliyatining pasayishi kabi adaptiv o'zgarishlarga olib kelishi mumkin.
Gipofiz adenomasining o'sishiga ta'sir qiladi
ACTH sekretsiyasini inhibe qilishdan tashqari, Paxiretide ham gipofiz adenomasining o'sishiga bevosita inhibitiv ta'sir ko'rsatadi. Bu, asosan, paklitakselni gipofiz adenomasi hujayralarida somatostatin retseptorlari bilan bog'lash orqali bir qator antiproliferativ signalizatsiya yo'llarining faollashishi bilan bog'liq.
Hujayra siklini to'xtatish: Pachirid hujayra siklini to'xtatishga olib kelishi va gipofiz adenomasi hujayralarida hujayra proliferatsiyasini inhibe qilishi mumkin. Bunga asosan hujayra sikli bilan bog'liq bo'lgan oqsillarning ifodasi va faolligini tartibga solish orqali erishiladi, masalan, Siklin D1 ekspressiyasini kamaytirish va hujayra siklini inhibitiv protein p27 (KIP1) ifodasini oshirish.
Apoptoz induksiyasi: Paciriptid shuningdek, gipofiz adenomasi hujayralarida apoptozni, ya'ni dasturlashtirilgan hujayra o'limini keltirib chiqarishi mumkin. Bunga asosan apoptoz bilan bog'liq signalizatsiya yo'llarini faollashtirish orqali erishiladi, masalan, kaspaza faolligini oshirish va anti apoptotik protein Bcl-2 ifodasini kamaytirish.
Angiogenezni inhibe qilish: Angiogenez o'simta o'sishi va metastaz uchun muhim jarayondir. Pachirid gipofiz adenomasi hujayralarining angiogenez qobiliyatini inhibe qilishi, o'simtaning qon bilan ta'minlanishini kamaytirishi va shu bilan o'simta o'sishi va tarqalishini inhibe qilishi mumkin.
Laboratoriya sintez usuliPasireotid kukuniodatda kondensatsiya, himoyadan chiqarish, siklizatsiya, parchalanish va tozalashni o'z ichiga olgan bir nechta kimyoviy reaktsiyalarni o'z ichiga oladi. Quyida Paciritid uchun laboratoriya sintez usuli va tegishli kimyoviy tenglama keltirilgan:
Himoyalangan aminokislotalarni peptid bog'lari orqali peptid zanjirlariga ulash jarayoni. Glitsinni misol qilib oladigan bo'lsak, glisinning karboksil guruhi boshqa glitsinning aminokislotalari bilan peptid bog'i orqali dipeptid hosil qiladi. Kimyoviy tenglama quyidagicha:
HOOCCH2CH(NH2)COOH+HOOCCH2CH(NH2)COOH → HOOCCH2CH(NH2)CO-NHCH2CH(NH2) COOH+H2O
Sintez jarayonida himoya guruhlarning roli ma'lum reaktsiya guruhlarini reaktsiyada ishtirok etishdan himoya qilishdir. Kondensatsiya reaktsiyasini tugatgandan so'ng, reaktsiyaning keyingi bosqichiga o'tish uchun ushbu himoya guruhlarini olib tashlash kerak. Misol uchun, tert butil himoya guruhini olib tashlash uchun trifloroasetik kislotadan foydalanish. Kimyoviy tenglama quyidagicha:
R ^ t Bu+CF3COOH → R COOH+CF3COOH
Paciritid siklik peptiddir, shuning uchun chiziqli peptidlarni tsiklik tuzilmalarga aylantirish kerak. Odatda, siklizatsiya ikkita qo'shni peptid zanjiri o'rtasida ester yoki amid aloqalarini hosil qilish orqali erishiladi. Misol uchun, chiziqli peptidning ikki uchini birlashtirganda aylana tuzilishi hosil bo'ladi. Kimyoviy tenglama quyidagicha:
RCO-NH-R '+RCOOH → RCO-NH-C(O)-NH-R'+H2O
Sintez jarayonida peptid zanjirlarining istalgan uzunligini olish yoki ma'lum yon zanjirlarni bo'shatish uchun ba'zan muayyan pozitsiyalarda peptid zanjirlarini kesish kerak bo'ladi. Misol uchun, yon zanjirning himoya guruhlarini kesish uchun xlorid kislotasi yordamida. Kimyoviy tenglama quyidagicha:
R ^ t Bu+HCl → R H+CH3Cl
Sintezlangan peptidni qayta kristallanish va xromatografiya kabi usullar orqali tozalang, bunda reaksiyaga kirmagan xomashyo,{0}}mahsulotlar va aralashmalarni olib tashlang. Masalan, peptidlarni ajratish va tozalash uchun teskari fazali yuqori samarali suyuqlik xromatografiyasidan foydalanish. Kimyoviy tenglama quyidagicha:
R CO-NH-C(O)-NH-R '+H2O → RCOOH+R'COOH
ning farmakokinetik xususiyatlariPasireotid kukuniquyidagilar:
1. Yutish:
Paklitakselni og'iz orqali yuborishdan keyin uning bioavailability nisbatan past bo'ladi, taxminan 2,5%. Paklitakselning kuchli lipofilligi tufayli u asosan og'iz orqali yuborilgandan keyin passiv diffuziya orqali ichak shilliq qavati orqali qon oqimiga so'riladi.
2. Metabolizm:
Paciritid asosan peptid zanjirining N-terminal va karboksil uchi orqali metabollanadi. Inson tanasida asosiy metabolik yo'llar dezaminlanish, dekarboksillanish va gidroliz reaktsiyalaridir. Metabolitlar asosan siydik orqali tanadan chiqariladi.
3. Chiqarish:
Paciritid asosan buyraklar orqali chiqariladi va siydik orqali metabolik mahsulotlar shaklida chiqariladi. Uning chiqarilish tezligi nisbatan sekin, yarim umr-taxminan 60 soat.
4. Tozalash darajasi:
Paklitakselning klirensi nisbatan past, taxminan 0,1-0,3 L/soat. Bu uning sekinroq chiqarilish tezligi va past metabolizm tezligi bilan bog'liq.
5. Tarqatish:
Paciritid plazma oqsillari bilan, asosan, albumin va 1. kislota glikoprotein bilan bog'lanishi mumkin. Uning kichik tarqalish hajmi paklitakselning asosan ma'lum o'ziga xos to'qimalar yoki organlarda to'planganligini ko'rsatadi.
6. Farmakokinetik parametrlari:
Qonda preparatning kontsentratsiyasi qabul qilinganidan keyin taxminan 4-6 soat o'tgach maksimal darajaga etadi. Ko'p dozadan so'ng qonda preparatning kontsentratsiyasi nisbatan barqaror darajada saqlanishi mumkin. Paklitakselning plazma oqsillari bilan bog'lanish darajasi taxminan 95% ni tashkil qiladi.
7. Ta’sir etuvchi omillar:
Paklitakselning farmakokinetikasiga buyrak funktsiyasi, jigar funktsiyasi, yoshi, kasallik holati va boshqalar kabi turli omillar ta'sir qilishi mumkin. Buyrak etishmovchiligi bo'lgan bemorlarda va keksa odamlarda klirens tezligi pasayishi mumkin va dozani to'g'irlash yoki dozalar orasidagi intervalni uzaytirish kerak.
8. Dori vositalarining o'zaro ta'siri:
Paklitaksel va ba'zi dorilarning o'zaro ta'siri uning farmakokinetik xususiyatlariga ta'sir qilishi mumkin. Masalan, rifampitsin va ketokonazol kabi kuchli CYP3A4 ingibitorlari bilan birgalikda qo‘llanganda paklitakselning qondagi kontsentratsiyasini oshirishi mumkin, bu esa dozani o‘zgartirish yoki nazoratni kuchaytirishni talab qiladi.
Paklitakselning farmakokinetik xususiyatlari past bioavailability, asosan buyraklar orqali chiqariladi, sekinroq chiqarilish tezligi va past metabolizm tezligini o'z ichiga oladi. Bu xususiyatlar oqilona dori rejalarini shakllantirish va dorilarning samaradorligi va xavfsizligini kuzatish uchun katta ahamiyatga ega.
Tez-tez so'raladigan savollar
Pasireotid qanday vazifani bajaradi?
+
-
Pasireotid ACTH ishlab chiqaruvchi adenomalarda kortikotroflarning hsst retseptorlarini bog'laydi va faollashtiradi, bu esa ACTH sekretsiyasini inhibe qiladi.
Pasireotid qaysi toifadagi dori?
+
-
Pasireotid in'ektsiyasi somatostatin agonistlari deb ataladigan dorilar sinfiga kiradi. Bu organizm tomonidan ishlab chiqarilgan kortizol miqdorini kamaytirish orqali ishlaydi.
Pasireotid qon shakariga qanday ta'sir qiladi?
+
-
Ushbu somatostatin retseptorlari subtiplari nafaqat gipofiz hujayralarida, balki boshqa hujayralar turlarida, jumladan, oshqozon osti bezi orollari hujayralarida ham ifodalanganligi sababli, pasireotidning ulanishi -hujayralar tomonidan insulin sekretsiyasining kamayishiga, shuningdek, glyukagonga-o'xshash peptid va glyukozaga{2} bog'liq bo'lgan ichak sekretsiyasining pasayishiga olib kelishi mumkin.
Issiq teglar: pasireotid kukuni cas 396091-73-9, etkazib beruvchilar, ishlab chiqaruvchilar, zavod, ulgurji, sotib olish, narx, ommaviy, sotuvda