Parazitlar millionlab yillar davomida juda murakkab omon qolish strategiyalarini ishlab chiqdilar. Shunga qaramay, bitta molekula -fluralaner- ushbu himoyani ajoyib aniqlik bilan kesib o'tishga muvaffaq bo'ldi. Ushbu birikmaning parazit asab tizimini qanday demontaj qilishini tushunish shunchaki ilmiy qiziqish masalasi emas. Bundan tashqari, nima uchun fluralaner bugungi kunda veterinariya va agrokimyoviy tadqiqotlarda eng ishonchli faol farmatsevtik tarkibiy qismlardan biriga aylanganligini ochib beradi.
Ushbu maqola fluralaner ta'sirining asosiy mexanizmlarini, uning parazit nerv to'qimalariga kirishidan tortib, qaytarilmas falaj bilan tugaydigan voqealar kaskadigacha bo'lgan asosiy mexanizmlarni ko'rib chiqadi.
Fluralaner tomchilari
1. Umumiy spetsifikatsiya (stokda)
(1) Yechim
(2) Planshet
(3) In'ektsiya
(4) Spray
(5) tomchilar
2. Moslashtirish:
Biz faqat ilm-fanni tadqiq qilish uchun OEM / ODM, brendsiz muzokaralar olib boramiz.
Ichki kod: BM-9-007
Fluralaner CAS 864731-61-3
Asosiy bozor: AQSh, Avstraliya, Braziliya, Yaponiya, Germaniya, Indoneziya, Buyuk Britaniya, Yangi Zelandiya, Kanada va boshqalar.
Ishlab chiqaruvchi: BLOOM TECH Xi'an fabrikasi
Tahlil: HPLC, LC-MS, HNMR
Texnologiyani qo'llab-quvvatlash: R&D Dept.-4
Fluralaner parazit xlorid kanallarini blokirovka qilganda nima bo'ladi?
Hasharotlar xlorid kanallarining arxitekturasi
Hasharotlarning asab tizimida xlorid kanallari eshik vazifasini bajaradi. Ular manfiy zaryadlangan xlorid ionlarining hujayra ichiga kirishiga imkon beruvchi inhibitiv neyrotransmitterlar mavjud bo'lganda ochiladi. Bu ichki oqim hujayra membranasini yanada musbat zaryad qiladi, bu esa neyronni o'chiradi va vosita harakatini boshqaradi. Bu jarayonsiz faollashgan nerv hujayralari dam olish holatiga qaytolmaydi.
Fluralaner ligandlar tomonidan boshqariladigan xlorid kanallarini tanlab nishonga oladi. Entomologiya sohasidagi mutaxassislar tomonidan o'rganilgan tadqiqotlarga ko'ra, fluralaner ushbu kanallardagi raqobatbardosh bo'lmagan{1}}ingibitor saytga bog'lanadi. Bu to'g'ri kimyoviy moddalar mavjud bo'lganda ham ularning ochilishini to'xtatadi.
Sinaptik darajada, bu endi inhibitor signallar ustidan nazorat yo'qligini anglatadi.
Nima uchun parazitlar kompensatsiya qila olmaydi
Burgalar, shomillar va oqadilar kabi artropod parazitlari sutemizuvchilar xostlariga qaraganda kamroq ortiqcha yo'llarga ega bo'lgan juda oddiy asabiy dizaynga ega. Fluralaner xlorid kanaliga bog'langanda, ionlarni muvozanatga qaytarishning boshqa usuli yo'q. Qanchalik neyrotransmitter mavjud bo'lishidan qat'i nazar, kanallar yopiq qoladi va qo'zg'atuvchi xabarlar uchun hech qanday qarshilik qoldirmaydi. Bir nechta tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, bu sezgirlik nima qiladifluralanermaqsadli parazitlarga qarshi juda samarali, shu bilan birga sutemizuvchilar uchun xavfsizdir.
Fluralaner va inhibitiv neyron signalizatsiyaning buzilishi
Inhibitor neyrotransmissiya odatda qanday ishlaydi
Sog'lom hasharotlarning asab tizimida blokirovka qiluvchi kimyoviy moddalar membrana retseptorlari bilan bog'lanadi va xlorid ionlarining o'tishiga imkon beradi. Bu jarayon qo'zg'atuvchi kirishlarni muvozanatlashtiradi va neyronlarning juda tez yonishini to'xtatadi. Butun tizim nozik elektrokimyoviy muvozanatga tayanadi. Agar siz uni biroz egsangiz, muntazam harakat silkinib ketadi; agar siz uni ko'p egsangiz, organizm nazoratsiz ravishda silkita boshlaydi.
Fluralaner bu muvozanatni neyrotransmitterlarni ishlab chiqarish darajasida emas, balki retseptorlar darajasida buzadi. Bu juda muhim farq. Neyrotransmitterlarning yaratilishini to'xtatadigan birikmalar tuzatuvchi biosintezga olib kelishi mumkin.
Fluralaner to'g'ridan-to'g'ri ion kanali oqsil tuzilishi ustida ishlash orqali bu imkoniyatdan butunlay qochadi. Bu parazit qancha inhibitiv neyrotransmitter hosil qilishidan qat'i nazar, retseptorning javob berishini to'xtatadi.
Artropod nerv to'qimalariga selektiv bosim
Fluralanerning selektiv ekanligi tasodif emas. Artropodlarning GABA{1}}bo‘g‘imli xlorid kanallaridagi asosiy bog‘lanish hududlari sutemizuvchilarnikidan fizik jihatdan farq qiladi. Fluralaner ushbu strukturaviy farqlardan foydalanadi; uning molekulyar shakli artropod retseptorlari joyiga juda mos keladi va inson miyasi retseptorlari bilan juda kam ta'sir qiladi. Ko'rib chiqilgan farmakologik tadqiqotlarga ko'ra, birikma umurtqali hayvonlar retseptorlariga qaraganda hasharotlar retseptorlari bilan kuchliroq bog'lanadi. Shuning uchun u uy egasi sifatida ishlatiladigan hayvonlar uchun juda xavfsizdir.
Qanday qilib Fluralaner doimiy neyronlarning yuqori qo'zg'alishini qo'zg'atadi?
Bloklangan kanallardan motor disfunktsiyasigacha bo'lgan kaskad
Xlorid kanallari ishlamay qolganda, sinapsdagi normal inhibitiv signal keladigan qo'zg'atuvchi signallarga javob bermaydi. Natriy va kaliy ionlari oqimi tufayli harakat potentsiallari oldinga siljiydi, lekin hech narsa membrana kuchlanishini boshlang'ich darajasiga tushirmaydi. Bu doimiy depolarizatsiyaga olib keladi, ya'ni hujayra doimo to'xtamasdan yonadi.
Xulq-atvor nuqtai nazaridan, bu tartibga solinmagan titroq, qattiq falaj va nihoyat mushaklarning barcha funktsiyalarini yo'qotish sifatida namoyon bo'ladi. Parazit harakat qila olmaydi, ovqatlana olmaydi yoki o'zidan ko'proq nusxa ko'chira olmaydi. Izolyatsiya qilingan artropod nerv preparatlaridagi elektrofiziologik testlar shuni ko'rsatadiki, fluralanerning nanomolyar kontsentratsiyasi bu ta'sirni keltirib chiqarish uchun etarli.
Bu birikmaning hujayra darajasida qanchalik kuchli ekanligini ko'rsatadi.
Davomiyligi va farmakokinetikasi
Fluralaneru uzoq vaqt davomida faol bo'lganligi sababli ko'plab o'rganishga qiziqish uyg'otdi. Uning molekulalari lipofil bo'lgani uchun u mezbon organizmdagi yog' to'qimalariga o'tishi va haftalar yoki oylar davomida asta-sekin qon oqimiga kirishi mumkin. Plazmada uzoq vaqt{2}}mavjud bo'lish har qanday parazitning oziqlanmoqchi bo'lgan birikmaning uning ishlashini to'xtatuvchi darajalariga ta'sir qilishiga ishonch hosil qiladi. Davolangan hayvonlarning plazmasidagi fluralaner miqdorini o'lchagan tadqiqotchilar, preparat berilgandan keyin 12 hafta o'tgach ham uning darajasini aniqlash mumkinligini aniqladilar. Bu preparatning farmakokinetik xususiyatlari bilan bog'liq bo'lib, uni uzoq vaqt ta'sir etuvchi veterinariya formulalarida-qo'llashni qo'llab-quvvatlaydi.
Fluralaner faolligida GABA va glutamat kanallarining roli
GABA-Asosiy maqsadlar sifatida himoyalangan xlorid kanallari
Artropod nerv tizimlarida gamma{0}}aminobutirik kislota (GABA) nerv signallarini sekinlashtiradigan asosiy neyrotransmitter hisoblanadi. U GABA{2}}bog'langan xlorid kanallari orqali ishlaydi va fluralaner GABA bilan raqobatlashmasdan bu kanallarni bloklaydi. Buning ma'nosi shundaki, u agonistni bog'lash joyi uchun GABA bilan raqobatlashmaydi. Buning o'rniga, u boshqa allosterik saytga bog'lanib, kanalni yopib qo'yadi. Retseptorlarni bog'lash bo'yicha allaqachon nashr etilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, bu allosterik o'zaro ta'sir kuchli va uzoq vaqt davom etadi, dissotsilanish tezligi retseptorni uzoq vaqt ishg'ol qilish uchun etarlicha past bo'ladi.
Glutamat-Gated xlorid kanallari va ikki-maqsadli farmakologiya
GABA retseptorlarini blokirovka qilish bilan bir qatorda, fluralaner faqat hasharotlarda uchraydigan glutamat{0}}bog'langan xlorid kanallarini (GluCls) ham bloklaydi. Qisqichbaqasimon periferik asab tizimlarida bu kanallar ham ingibitor vazifasini bajaradi va ularni fluralaner bilan blokirovka qilish GABA kanali antagonizmi bilan boshlangan sinaptik zararni yanada yomonlashtiradi. Ikki-maqsadli mexanizm tufayli artropodlar bir vaqtning o'zida ikkita alohida inhibitiv yo'lning ishdan chiqishiga to'g'ri keladi. Bu shuni anglatadiki, qo'zg'atuvchi uzatishda hech qanday tartibga soluvchi qarshi kuch yo'q.
Ion kanali disfunktsiyasidan parazit falajiga: Fluralaner yo'li
Molekulyar{0}}organizmlarning-aloqasi
Butun tanadagi molekulyar hodisalar va natijalar o'rtasidagi bog'liqlikni yaratish uchun siz asab tizimini tarmoq sifatida ko'rishingiz kerak. Ba'zi kimyoviy moddalar chaqiriladifluralanerGABA{0}}bo‘sh va glutamat{1}}bo‘sh xlorid kanallarining ishlashini to‘xtata oladi. Bu motor neyronlarining skelet mushaklarini inhibe qilish qobiliyatini to'xtatadi. Neyromuskulyar birikmalar hech qanday inhibitiv tartibga solinmasdan doimiy qo'zg'atuvchi signallarga ega bo'lsa, mushaklar uzoq vaqt qisqaradi. Moddaning retseptorlar bilan bog‘lanishi tufayli parazit spastik falaj holatiga tushib qoladi va undan tiklana olmaydi.
Nima uchun bu mexanizm tadqiqot va ishlab chiqarish uchun muhim?
Fluralaner - bu formulalar uchun juda ishonchli faol komponent, chunki u artropodlardagi qo'shaloq xlorid kanallariga qarshi-o'ziga xos tarzda ishlaydi. Ektoparazitsidlar ustida ishlayotgan tadqiqotchilar o'zgarmaydigan doza-javob munosabatlariga tayanishi mumkin va ishlab chiqaruvchilar turli parazit turlari uchun qayta shakllantirishni talab qilmaydigan yaxshi ma'lum bo'lgan maqsaddan-yutadilar. Veterinariya farmatsevtika sohasida ishlaydigan farmatsevtika oraliq ishlab chiqaruvchilari va maxsus kimyoviy etkazib beruvchilar ushbu yo'lni to'liq tushunishlari kerak.
Xulosa
Fluralanerparazitar nerv tizimlariga juda oʻziga xos tarzda taʼsir qiladi: u GABA va glutamat tomonidan boshqariladigan artropod xlorid kanallari bilan raqobatdosh boʻlmagan-birlashadi, bu esa inhibitiv signallarning yuborilishini toʻxtatadi va neyronlarning uzoq vaqt davomida haddan tashqari qoʻzgʻaluvchan boʻlishiga olib keladi. Zanjir reaktsiyasi motor neyronlarining haddan tashqari faolligi bilan boshlanadi va parazitning butunlay falaj bo'lishi bilan tugaydi. Bu ektoparazitsidlar bo'yicha zamonaviy tadqiqotlarda standart birikma hisoblanadi, chunki u artropod retseptorlari tuzilmalarini tanlab nishonga oladi va yaxshi farmakokinetik profilga ega.
Tez-tez so'raladigan savollar
1. Fluralanerni mezbon hayvonlardan ko'ra parazitlar uchun nima selektiv qiladi?
+
-
Fluralaner artropod va umurtqali hayvonlarning xlorid kanali retseptorlari o'rtasidagi tizimli farqlardan foydalanadi. Uning hasharotlar GABA{1}}bog'langan kanallari bilan bog'lanish qobiliyati sutemizuvchilar ekvivalentlariga qaraganda ancha yuqori, bu esa xost organizmlarida uning keng xavfsizlik chegarasini tashkil qiladi.
2. Fluralaner barcha artropod parazitlariga qarshi ishlaydimi?
+
-
Fluralaner ektoparazitlarga, shu jumladan burga, shomil va oqadilar qarshi keng faollikni namoyish etadi. Bu artropodlarning barchasi fluralaner inhibe qiladigan GABA-bo‘g‘imli va glutamat{2}}bo‘g‘imli xlorid kanallari maqsadlarini baham ko‘radi va bu guruhdagi bir nechta turlarda samarali bo‘ladi.
3. Fluralaner qabul qilingandan keyin qancha vaqt davomida faol qoladi?
+
-
Lipofil tuzilishi tufayli fluralaner yog 'to'qimalariga tarqaladi va asta-sekin tizimli qon aylanishiga chiqariladi. O'lchanadigan plazma kontsentratsiyasi 12 haftadan keyin ko'plab farmakokinetik tadqiqotlarda hujjatlashtirilgan, bu veterinariya dasturlarida kengaytirilgan himoya qilish imkonini beradi.
Fluralaner ta'minoti ehtiyojlari uchun Bloomtechz bilan hamkorlik qiling
Bloomtechz aniqlik, sifat va ishonchlilik muhim bo'lganda u erda. Bloomtechz ishonchlifluralanerorganik sintez va farmatsevtika oraliq mahsulotlarda 12 yildan ortiq tajribaga ega provayder. Ular AQSH FDA, Yevropa Ittifoqi, Yaponiya va CFDA standartlariga javob beradigan 100 000{4}}kvadrat-m2 GMP-sertifikatlangan ishlab chiqarish zavodini boshqaradi. Bizning uch bosqichli sifat nazorati usulimizga{8}}ish joyini tekshirish, uydagi QA/QC-va uchinchi tomon organi tomonidan tahlil qilish kiradi. Bu har bir partiyaning eng qat'iy xalqaro standartlarga javob berishiga ishonch hosil qiladi. Bizning jamoamiz sizga aniq narxlarni, ishonchli yetkazib berish muddatlarini va bojxona rasmiylashtiruvini osonlashtirish uchun zarur bo'lgan barcha hujjatlarni taqdim etadi, tadqiqot uchun kichik miqdor yoki ishlab chiqarish uchun katta miqdorda kerak bo'ladimi. Bloomtechz sizga biznes yoki tadqiqot maqsadlarida qanday yordam berishi haqida darhol biz bilan gaplashing.
Bizga xabar yuboringSales@bloomtechz.com.
Ma'lumotnomalar
1. Ozoe, Y., Asahi, M., Ozoe, F., Nakahira, K. va Mita, T. (2010). Antiparazitik izoksazolin A1443 hasharotlar ligandlari-cheklangan xlorid kanallarining kuchli blokeridir. Biokimyoviy va biofizikaviy tadqiqotlar aloqalari, 391(1), 744–749.
2. Gassel, M., Wolf, C., Noack, S., Williams, H., & Ilg, T. (2014). Yangi izoksazolin ektoparazitsidi fluralaner: artropod -aminobutirik kislota- va glutamat{10}}bog'langan xlorid kanallarini tanlab inhibe qilish va insektitsid/akaritsid faolligi. Hasharotlar biokimyosi va molekulyar biologiya, 45, 111-124.
3. Dryden, MW, Canfield, MS, Grovatt, D., & Smith, V. (2015). Eksperimental zararlangan itlarda burgalarga qarshi fluralaner va afoxolanerni o'ldirishning qiyosiy tezligi. Veterinariya parazitologiyasi, 212 (3-4), 413-417.
4. Kilp, S., Ramirez, D., Allan, MJ, Roepke, RKA va Nuernberger, MC (2014). Bir marta og'iz orqali yoki tomir ichiga yuborishdan keyin itlarda fluralanerning farmakokinetikasi. Parazitlar va vektorlar, 7, 85.
5. Taenzler, J., de Vos, C., Roepke, RKA, Frénais, R., & Heckeroth, AR (2014). Itlar va mushuklarda Otodectes cynotis infestatsiyasiga qarshi fluralanerning samaradorligi. Parazitlar va vektorlar, 7, 425.
6. Wuertz, S., & Gassel, M. (2016). Izoksazolin birikmalari va ularning artropodlar-ligandli xlorid kanallaridagi faolligi: molekulyar entomologiyaning yutuqlari. Hasharotlar fiziologiyasi jurnali, 88, 40-48.