Sr9011 kukuni"ErbA retseptoriga" AGONISTA AAGONIATIGA tegishli ilmiy-tadqiqot aralashmasi. Bu asosan biologik soat bilan bog'liq genlar ifodasini tartibga soladi. Kumush shaklida u laboratoriya tadqiqotlarida qo'llaniladi va metabolizm, yallig'lanishga qarshi va o'smaga qarshi tadbirlar bo'yicha potentsial qo'llanmalarga ega. Tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, SR9011 tsikk ritoziga ta'sir ko'rsatadigan Rev-Erba / Retseptorlarni faollashtirishi mumkin, shu bilan glyipoz va lipid metabolizmiga xalaqit beradi va semirib ketish va diabetni takomillashtirish mumkin. Bundan tashqari, saraton hujayralarida apoptozni ecoptoz qo'zg'atishi aniqlandi, ammo normal hujayralarga nisbatan past toksiklik mavjud. Izohlar: SR9011 hali insoniy foydalanish uchun hali tasdiqlanmagan va faqat tadqiqot maqsadlari uchun mo'ljallangan. Uning uzoq muddatli xavfsizligi, farmakokinetikasi va yon ta'siri hali ham keyingi tadqiqni talab qiladi. Foydalanuvchilar laboratoriya protokollariga qat'iy rioya qilishlari va tasodifiy qabul qilish yoki shilliq pardalar bilan aloqa qilishdan saqlanishlari kerak. Sotib olishda, poklik va sifatni ta'minlash uchun obro'li etkazib beruvchini tanlang va saqlash uchun tegishli qoidalarga rioya qiling (masalan, -20 /20 darajasida). Hozirgi vaqtda SR901111110-sonli tadqiqot qiymati asosan metabolik kasalliklar va saraton sohalarida joylashgan, ammo klinik dasturlarning klinik dasturlari tekshirilishi kerak.
|
|
|
Sr9011 kubagi COA
Asosiy kimyoviy ma'lumotlar
SR9011 kukuni sun'iy ravishda sintez qilingan yadro retseptoridir. Uning kimyoviy ismi 3 - [[(4-nitrosofenil) metil] metil] metil] metil] metil] - 479,04 g / molning moleysi formulasi bilan. Uning kimyoviy tarkibida uning biologik faoliyatini aniqlaydigan tyrolidin halqasi va xlorofenil guruhi kabi asosiy guruhlar mavjud.
Jismoniy va kimyoviy xususiyatlar
Tashqi ko'rinishi va shakllari
SR9011 kukuni odatda 98% dan oshgan (HPLC tomonidan aniqlangan). Yuqori pok mahsulot eksperimental natijalarning ishonchliligi uchun, ayniqsa hujayra va hayvonlarning tajribalarida muhim ahamiyatga ega.
Eruvchanlik
DMSO (DIMETIL SUULFOXSIY): Solubatulik 2 mg / ml (Clearchim) va laboratoriyada odatda ishlatiladigan hal qiluvchi hisoblanadi.
Etanol: erukchilik nisbatan yuqori, ammo ma'lum qiymat etkazib beruvchiga qarab o'zgaradi.
Suv: u deyarli erimaydi va halol hal qiluvchi eritma sifatida tayyorlanishi kerak (masalan, dmso yoki etanol kabi).
Xloroform, metanol: qisman eriydi, ammo deferulavilizatsiya samaradorligi dmsodan past.
Barqarorlik va saqlash
Qisqa muddatli saqlash: muzlatgichda -20 darajadan keyin muzlatgichda muzlatgichda, eritish va eritish tavsiya etiladi.
Uzoq muddatli saqlash: oksidlanish va giyohlanishning oldini olish uchun uni muhrlangan va himoyadan himoyalangan bo'lishi kerak.
Transport shartlari: Odatda barqaror haroratni ta'minlash uchun ko'k muz yoki quruq muz bilan qadoqlangan.
Boshqa jismoniy parametrlar
Zichlik: taxminan 1,3 g / sm³ (taxmin qilingan qiymat).
Qaynatish nuqtasi: 642,8 daraja (bashorat qilingan qiymat, 760 mmh atrofida sharoitda).
Flash punkti: 342,6 daraja (taxmin qilingan qiymat).
Salftiv indeks: 1.595 (taxmin qilingan qiymat).
Kislotalilik koeffitsient (PKA): 14.71 (taxmin qilingan qiymat).
Biokimyoviy xususiyatlar
SR9011 - bu reR-erb / yadroviy retseptorlarning potentsial agastidir. Uning harakat mexanizmi quyidagicha:
Rev-ERB: IC₅₀=790 nm (transkripektni transkripatsiya qilish uchun).
Rev-ERB: IC₅₀=560 nm (transkripektni transkripatsiya qilish uchun).
Sr9011-ni aktivlashtirish orqali SR9011, Biologik soat va metabolik jarayonlarni tartibga soluvchi tsikmlar bilan bog'liq genlar ifodasini inhibe qilishi mumkin.
Yog 'almashinuvi: sichqoncha modellarida SR9011 qon lipid darajasini kamaytirishi, yog' to'planishini kamaytiradi va energiya sarfini oshirishi mumkin.
Glyukoza metabolizm: insulin sekretsiyasi bilan bog'liq genlarni tartibga solish orqali (masalan, GCK va SLC2A2) glyukoza bag'rikenglikni yaxshilaydi.
Yallig'lanish javobi: yallig'lanishli omillarning (masalan, ilf 6 va tnf) ifodasini ifodalaydi, yallig'lanish reaktini kamaytiradi.
SR90111 SRB-ga bog'liq bo'lgan yo'l orqali:
Sichqonlarda qorong'i fazada lokomotor faolligi kamayadi.
Tingadli ritmlar genlarining ifodalari (masalan, per2 va mardik).
Qayta tiklash vaqti giyohvand moddalarni tozalash vaqtiga mos keladi (<24 hours).
Ko'krak bezi saratoni hujayralari: SR9011 G0 / G1 fazali hujayra tsiklini hibsga olish va ko'paytirish (er yoki unga nisbatan).
Xepg2 hujayralari: ARMNA ifodasini WRE-ERB / TUMOQIDA NAZORATDA.
Autofagy Tadqiq: P62 va Lizosoma to'planishiga olib keladigan autofagosomlar sonini kamaytiradi.
Sichqoncha modeli:
Dosage-dependent inhibition of gene expression such as Serpine1 (Fibrinolytic Plasminogen Activator Inhibitor 1 Type) and Cyp7a1 (Cholesterol 7 -Hydroxylase).
Revical Whicaly (ED₅₀ {{{{{{{{{{{= 56}}}}=56}}}}} mg / kg mg / kg mg / kg mg / kg mg / kg) ning pasayishi bilan kamayadi.
ZEBRAFISH MATERIAL: Autofagy genlarining sonini ritm ifodasini tartibga soladi.
Xavfsizlik va toksiklik
Ogohlantirish haqida ma'lumot
GBS07 Ogohlantirish so'zi: Ogohlantirish (ko'zlar, teri va nafas olish trakti).
Xavfli bayonot:
H315: terining tirnash xususiyati keltirib chiqaradi.
H319: qattiq ko'zlarning tirnash xususiyati keltiradi.
Operatsion tavsiyalar
Himoya qo'lqoplari, ko'zoynak va laboratoriya palto kiying.
Chang yoki bug'larning inhalatsiyasidan qochish uchun asabiy qalpoqchasida ishlang.
Chiqindi laboratoriya xavfsizligi qoidalariga muvofiq ishlov berish kerak.
Ilova maydonlari
Tadqiqot maqsadlari
Tingadiya ritm biologiyasi bo'yicha tadqiqotlar.
Metabolik kasalliklar mexanizmlarini (masalan, semirish, diabet) qidirish.
Saraton hujayralarini tartibga solish va qarish bo'yicha tadqiqotlar.
Potentsial klinik qiymati
Garchi u oldindan rejalashtirilgan bo'lsa-da, sr9011 metabolik sindrom va yallig'lanish kasalliklarini davolashda potentsialda namoyon bo'ladi.
Tiradiya ritmni tartibga solish va uyqu buzilishi
Yadro mexanizmi
Sr9011kukun, ARMB / yadro retseptori Agonistikasi sifatida sutemizaliq plitmiya markazi - Aravatia-ning ritmik faoliyatiga bevosita bladimik yadro (scn). Sichqonchaning modelida bitta intreperitoneal in'ektsiya (100 mg / kg) qorong'i bosqichda ishlaydigan g'ildirakli harakatni to'sib qo'yishi mumkin va uning o'zgarishi uning teskari tabiatini ko'rsatadi.
Oldindan tadqiqot ma'lumotlari
Jet lag sindromining modeli:Simulyatsiya qilingan reaktiv sichqonchaning tajribasi Sr9011 soniyaning zaxira tezligini tezlashtirish va yangi vaqt zonasiga moslashish uchun zarur bo'lgan vaqtni 40 foizga qisqartirishi mumkin.
Sleep fazi smenali buzuqlik:24 soatlik uyqusizlik bilan bemorlardan olingan fibroblastlar uchun SR9011 Per2 genining sonini ritmik ifodasini, per2 genining sonining tsikmik ifodasini 65% ni tashkil qiladi.
Ishni simulyatsiya qilish:Majburiy smenali ishda sichqonchaning modeli, 7 kun davomida doimiy ma'muriyat kognitiv moslashuvchanlikni oshirishi va xato tezligini 32% ga kamaytiradi.
Potentsial klinik dasturlar
Uyquni faza kechiktirish sindromi (dspd) ni maqsadli davolash
Vaqt zonasi reaktsiyasini o'zaro yo'llash zonasi bilan bog'liq
Shift ishchilarida sonm buzilishining aralashuvi
Metabolik sindromga aralashish
Yog 'metabolizmni tartibga solish
Sr9011 kukuniYog'ni sintez qilish uchun yog 'sintezi uchun SRADPPRP1C kaliti SREBP1C tugmachasini faollashtiradi. Dianda (parhez - semirib ketgan) sichqoncha modeli:
28 kun davomida uzluksiz ma'muriyat tana vaznini 18% ga kamaytirishi mumkin
Epididymal yog 'prankining og'irligi 42% ga kamayadi
Plazma bepul yog 'kislotasi 31% ga kamayadi
Glyukoza giyaostazi yaxshilanadi
Insulin sezgirligi: SR9011 Jigar inseptori-2 (IRS-2) ni 2,3 baravar oshirgan jigar insulin retseptori (IRS-2) ni qayta tiklab, jigar insulin retseptori-2 (IRS-2) ifodasini qayta tiklaydi.
Glyukoza anabolizm inhibitsiyasi: Pepk va G6Pase genlarining ifodasini inhibe qilish orqali ro'za tutish qon glyukoza glyukoza darajasi 28% ga kamayadi.
Uyali aloqa muhiti: Min6 hujayra chizig'ida SR9011 SRELETRISH IL-1 tomonidan 57% ga keltirilgan hujayra apoptozini kamaytirishi mumkin.
Dislipidemiya boshqarmasi
Kam zichlik lipoproteinni (LDL) 35% ga kamaytiring
Yuqori zichlikdagi lipoproteinni (HDL) xolesterolni 22% ga oshiring
Aterosklerotik blyashka maydonini 41% ga kamaytiring (apoyali sichqonchaning sichqonchasi modeli)
Saratonni davolashda yordam
Uyali aloqalarni boshqarish
Ko'krak bezi saratoni hujayralari (MCF-7, MDA-MB-231), sr9011 da:
G0 / G1 faza hujayralarining ulushi 45% ga oshadi
Faza hujayralari soni 38% ga kamayadi
Tsiklinning ifodasi D1 72% ga kamayadi
P21 ifodasi 3,6 baravar ko'payadi
Autofagy Fluxni inhibe qilish
Xepg2 Jigar saratoni hujayralari, SR9011 Davolash avtofagosomalar sonining 63 foizini pasaytirishga olib keladi
LC3-II / LC3-Menning nisbati 51% ga kamayadi
P62 proteinining to'planishi 2,8 baravar oshadi
Birlashtirilgan terapiya samaradorligini oshirish
Cisplatin bilan birlashtirilganda, tuxumdon saratoni hujayra liniyalari (skov3) 8.2 mkm dan 3,1 mkm gacha kamayishi mumkin
Paklitaksel bilan birlashtirilganda, ko'krak bezi saratoni hujayralarining apoptoz kursi 22% dan 58% gacha ko'tarilishi mumkin
O'pka saratoni xenografrafik modellarida, PD-1 antikor bilan birlashtirilganda, o'sma hajmi 73% ga kamaydi
Nevrodegenerativ kasalliklar uchun aralashuv
Altsgeymerning kasalligi modeli
5xfad transgenik sichqonlar, SR9011-ni 8 hafta davomida doimiy boshqarish mumkin:
39% ga qadar platalar maydonini kamaytiring
Gippotampus zichligini yovvoyi tur darajasining 82 foizigacha tiklang
Morris suv labirint sinovida ishlashni yaxshilash, qochish laqabiyati 47% ga qisqargan
Parkinsonning kasalliklarini himoya qilish
MPTP-Athika sichqoncha modelidaSr9011kukunmumkin:
Dopaminergik neyronlarni omon qolish darajasi 58% o'sishiga olib keladi
Statiatumda dopamin darajasini boshlang
Rotarod testida ishlashni yaxshilang, qolgan vaqtning 2 baravari miqdorida 2,3 baravar oshadi
Yallig'lanishni tartibga solish mexanizmi
Mikrg'lomda NLRP3 inflyammasmasining faolligini buzish, Il-1 sekretsiyasining 64 foizini pasayishi bilan
Astrokitlardagi gfap-da 39% ga kamaytiring
TNF - miya miyadagi suyuqlik darajasini 52% ga kamaytiring
Kengaytirilgan motor ishlashi
Chidamlilikni yaxshilash
Sig'lash uchun sichqonchaning modeli, sr9011 ma'muriyat guruhi:
Yugurish masofasini 43% ga oshirdi
Kengaytirilgan kislorodli risysoy (VO2MAX) 28% ga
Mushaklarning mitoxondrial zichligini 36% ga oshirdi
Tezlashtirilgan mushaklarni tiklash
Mushaklar shikastlanish modelida eksantrik mashqlar, sr9011:
47% miqdorida tanry kinin (ck) ni kamaytiring
Mushaklar kuchini dastlabki darajada 89% ga tezlashtirish
IL-6 ga yallig'lanish omilini 62% ga ifoda etish
Metabolik moslashuvchanlikni yaxshilang
Skelet mushaklarini glyukoza metabolizmidan yog 'kislidi oksidlanishiga konversiyasini targ'ib qiling
Metabolik stavkani 19% ga oshirdi
Jismoniy mashqlar paytida yog 'energiyasini etkazib berish ulushi 31 foizga oshdi
Issiq teglar: SR9011 Kukun, etkazib beruvchilar, ishlab chiqaruvchilar, zavod, ulgurji, sotib olish, narx, asosiy, sotuv uchun